早期鼻咽癌治療和進展

導讀：鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤之一，病因與遺傳因素及EB病毒感染等有關。鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現頸部淋巴結轉移。鼻咽癌主要是由于精神和情緒的變化，不能適應外界氣候、環境的變遷，或因病毒、煙霧的吸入、飲食不調、鼻咽疾病等所引起。因此注意氣候變化，預防感冒，保持鼻及咽喉衛生，避免病毒感染等是預防鼻咽癌的最佳手段。多數鼻咽癌為低分化癌，對放射線的敏感性高，因此放射治療一直是治療鼻咽癌的首選方法。

早期鼻咽癌的治療及進展
《中國癌癥雜志》2006年第16卷第6期  胡超蘇



摘要
早期鼻咽癌的治療不僅要考慮生存率，還要考慮患者的生存質量。采用外照射與腔內近距離放射治療可以降低外照射劑量，減輕部分放射并發癥。而調強放療治療的應用，有更好的適形度和靶區劑量分布，不進能提高腫瘤的局部控制率，從而進一步提高生存率，還能降低腮腺的劑量，從而降低口干的發生率，同時腦干、脊髓的劑量進一步降低。生物靶向治療與放射的聯合，對晚期鼻咽癌有一定的療效提高，在早期鼻咽癌還需進一步研究。
早期鼻咽癌的治療及進展
鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其中在南方地區發病率最高。鼻咽癌的發病因素至今尚未完全明確，可能與EB病毒感染、遺傳因素、進食腌制食物和居住受污染空氣的環境等有關。鼻咽腔解剖雖較為簡單，但由于部位較隱蔽，臨床癥狀的多樣化，確診時3/4的患者屬于晚期（III或IV期）。早期患者（T1-2N0-1，I、II期）經治療后5年生存率可以達85％～98％，故早期發現、早期治療可以明顯提高鼻咽癌療效。常規外照射后有一定的并發癥如口干、放射性腦脊髓損傷等。隨著放射治療技術的進展，三維適形與調強放射治療技術的應用，在提高生存率的同時，減少正常組織的受量，從而減輕正常組織損傷，提高患者的生存質量。本文從早期診斷、調強放射治療及生物治療方面綜述早期鼻咽癌的治療及進展。
1 鼻咽癌的早期診斷
1.1 臨床診斷 如何提高鼻咽癌的早期診斷，關鍵是提高各級醫師對鼻咽癌的重視及臨床檢查和閱讀CT或MRI圖像的水平。放療科醫師能行常規的鼻咽部檢查，對有回縮性血涕、一側耳鳴或聽力下降、上頸部淋巴結（尤其是II區淋巴結）腫大者應檢查鼻咽部以發現病灶，并從鼻咽部取得病理學診斷，盡量不要行頸部淋巴結穿刺。對于鼻咽部的活檢，提倡到位活檢，不要行盲目活檢。對粘膜下的腫瘤可以穿刺。
1.2 輔助檢查 CT及MRI檢查：對鼻咽部的侵犯范圍和對周圍結構的侵犯情況比臨床檢查更有優越性，尤其對咽旁、顱底和顱內侵犯。增強掃描對頸動脈鞘區腫瘤侵犯，海綿竇侵犯和頸淋巴結轉移的診斷更有幫助。檢查的部位應包括顱底、鼻咽和頸部。對鼻咽癌提倡首選MRI掃描檢查。應用T1W1、T2W1和Gd-DTPA增強后T1W1序列進行軸位、矢狀位和冠狀面的掃描，可以全面了解鼻咽癌的病灶及侵犯范圍。對診斷鼻咽癌的粘膜下浸潤，以及對腭帆提、張肌，咽旁間隙，咽后淋巴結、咽顱底筋膜，顱底骨質、顱內及海綿竇的侵犯程度了解更清楚。但對骨皮質的侵犯顯示沒有CT直接。鼻咽腫瘤的MRI信號強度均勻，腫瘤的T1W1信號強度較肌肉低，T2W1呈偏高信號，Gd-DTPA增強后有明顯強化。腫瘤侵犯骨髓腔T1W1信號強度明顯降低。
2 早期鼻咽癌的治療
2.1 外照射加腔內近距離放射治療 早期鼻咽癌采用單純放射治療。在調強放射治療以前，早期鼻咽癌的治療除采用常規外照射放療，外照射加腔內近距離放射治療取得了較好的療效。張萬團等比較早期鼻咽癌單純外照射與外照射加腔內近距離放射治療的效果，單純外照射的劑量為66～72Gy，外照射加近距離治療組為56～62Gy，腔內照射的劑量為8Gy3次。兩組的5年局部控制率分別為81.9％和94.4％（P＜0.05)，兩組的5年生存率分別為87.6％和91.2％（P＞0.05），外照射加近距離放射治療降低了張口困難的發生率，兩者分別為64.9％和24.6％（P＜0.05)。張有望等對22例早期鼻咽癌進行外照射55～65Gy加后裝15～30Gy，5年局控率89.7％，5年生存率86.3％。我院對74例早期鼻咽癌進行外照射60Gy加腔內后裝10Gy2次，中位隨訪114個月（8～138個月），5年和10年鼻咽控制率為92.59％，88.23％，5年和10年總生存率為85.47％、73.22％，5年和10年遠地轉移率為13.14％、25.24％。中國香港的Teo等分析509例T1-2期鼻咽癌患者，163例外照射后行鼻咽后裝加量（18～14Gy/3次），與346例單純外照射相比，5年局部失敗率分別為5％和11％（T1），以及8％和16％（T2）。Levendag等在91例I/II期鼻咽癌患者資料中，顯示腔內后裝加量方法可以提高局部控制率和總生存率（3年97％和67％，5年92％和62％）。故對無條件開展調強放射治療的單位，采用外照射加腔內近距離治療的方法也可以達到較好的療效，并且降低患者張口困難的發生率。
2.2 鼻咽癌的調強放射治療 由于鼻咽癌的解剖位置特殊，位于面部中央，接近顱底，周圍有神經、血管，脊髓及腦干、腦組織等，頭頸部固定較好，最適合行調強放射治療，尤其是早期鼻咽癌，可以在得到較好局部控制率的同時，減少周圍正常組織如腮腺、脊髓、腦干的劑量，從而提高患者的生存質量。以下對我院早期鼻咽癌調強放射治療的情況做一介紹。
2.2.1 體位及固定 用碳素纖維底架及頭頸肩面膜，仰臥位，頭略后仰，采用適當的頭枕，能有個體化的頭枕更好。
2.2.2 CT和MRI的融合 進行固定面膜制作后，進行CT模擬定位。掃描層次上界達頭頂，下界達鎖骨下緣。鼻咽原發區域內3mm/層薄層掃描，治療區域外5mm。定位參考點應選擇在劃分面頸聯合野和鎖骨上野的層面，通常為C4-5頸椎下緣。CT模擬機參數由操作員掌握，采用增強掃描或平掃+MRI融合。在進行MRI掃描時，采用與CT模擬相同的體位和固定面膜，行T1W1、T2WI和Gd-DT-PA增強后T1WI序列進行軸位、矢狀位和冠狀面的掃描。融合時采用最清楚的圖像，大多采用增強掃描圖像。采用CT和MRI融合，可以更清楚地了解腫瘤的范圍及部分正常組織如腦干、脊髓及腮腺的勾畫。
2.2.3 靶區的勾畫 原發灶GTV定義為臨床檢查，內窺鏡以及CT/MRI/PET所見的病灶；CTV為GTV+鼻咽腔+外放一定的邊界（至少5mm），同時必須包括以下結構：前界包括后1/3鼻腔幾上頜竇后壁，雙外側界包括腭肌、翼內肌、部分翼外肌及翼板，向上包括下1/2蝶竇及后組篩竇，（無蝶竇、鼻腔侵犯者，后組篩竇可以不包括在內）；顱底部分須包括中顱窩、圓孔、卵圓孔和破裂孔、巖骨尖、枕骨斜坡及頸動脈管等重要解剖結構；向下達口咽上部至C2頸椎中平面，后界需包括雙側咽后淋巴結。PTV為CTV外放5mm，靠近脊髓、腦干等重要器官時可以放得更少。頸淋巴結以C4-5頸椎下緣為界分上頸區域和下頸+鎖骨上區域。頸淋巴結GTV為CT/MRI/PET所見的頸部病灶，陽性病灶定義為直徑＞1cm和（或）中心有壞死區的淋巴結。N0的患者可以不行下頸+鎖骨上區域的照射，N+的患者上頸區域與原發灶執行同一調強計劃，下頸+鎖骨上區在同一體位下另設AP野照射。頸淋巴結CTV包括雙側后組Ib區頜下淋巴結（前界為頜下腺后緣），雙側II、III及V區上組淋巴結。頸淋巴結陽性的患者頸淋巴結CTV為GTV外放一定的邊界（至少5mm），包括雙側Ib、II、III、IV、V區淋巴結。
2.2.4 重要器官勾畫 包括脊髓、腦干、腦顳葉、垂體、腮腺、內耳及中耳、晶體、眼球、視神經及視交叉、部分舌體和舌根、顳頜關節、下頜骨、氣管、喉（聲帶）、甲狀腺。Emami等采用CT/MRI融合與單獨采用CT所做的比較，使用融合技術后，MRI所示患者的靶區增加74％。以CT/MRI融合后的靶區勾畫，PTV的平均劑量改善，從60～69.3Gy，腦干劑量減少19％（＜43Gy)，腮腺平均劑量僅23.7Gy。他認為CT/MRI融合能明顯改善靶區的勾畫，改善靶區的劑量覆蓋，減少正常組織的劑量。我們也對62例鼻咽癌進行CT/MRI融合后靶區的情況進行研究，GTV-CT和GTV-MRI分別為（41.5±4.7）cm3和（46.2±5.3）cm3，GVT-MRI比GTV-CT大11.45（P＝0.002）。對于T1病例，GTV-CT和GTV-MR差異無顯著性（Z＝0.178，P＝0.859）。對于T2病例，GTV-CT＞GTV-MRI（Z＝2.707，P＝0.007）。腦干-CT腦干MRI的平均容積分別為（23.4±3.83）cm3和（20.64±3.74）cm3，腦干-CT比腦干MRI的容積大13.42％，（P＝0.000 0）。脊髓-CT脊髓MRI的平均容積分別為（8.55±1.47）cm3和（7.04±1.26）cm3，脊髓-CT比腦干脊髓MRI的容積大21.42％，（P＝0.000 0）。CT和MRI顯示的腫瘤范圍不一致，兩者多數情況下是互補的關系。對鼻咽癌進行IMRT治療，建議實行CT/MRI融合，根據兩者的聯合信息勾畫靶區。
2.2.5 靶區及重要組織器官處方劑量-體積的給予：①原發灶：GTV6666Gy/30 Fx，2.2Gy/Fx,CTV60 60Gy/30Fx 2 Gy/Fx,PTV60 60Gy/30 Fx 2 Gy/Fx；②頸淋巴結：N+：GTV66 66Gy/30 Fx,2.2Gy/Fx,CTV60 60Gy/30～32Fx,2Gy/Fx,PTV60 60Gy/30Fx,2Gy/Fx；③下頸和鎖骨上預防照射的淋巴結區域：CTV54 54Gy/30Fx,1.8Gy/Fx,PTV54 54Gy/30Fx,1.8Gy/Fx。N0：無GTV，只針對上頸進行預防性照射：CTV54 54Gy/30 Fx，1.8Gy/Fx，PTV54 54Gy/30 Fx,1.8Gy/Fx。如果下頸+鎖骨上區域選擇由常規方法照射，此區無陽性淋巴結者處方劑量為AP野皮下3cm出給予54Gy/30 Fx照射，有陽性淋巴結者處方劑量為AP野皮下3cm處給予54Gy/30 Fx照射后，縮野至陽性淋巴結處外放一定的邊界，加量照射至60～70Gy。
2.2.6 正常組織劑量-體積限制 ①腦干、視交叉、視神經：Dmax54Gy或1％體積不能超過60Gy；②脊髓：Dmax45Gy或1％體積不能超過50Gy；③腦顳葉：Dmax60Gy或1％體積不能超過65Gy；④腮腺：至少一側腮腺平均劑量＜26Gy或至少一側腮腺50％腺體受量＜30Gy或至少20mm3的雙側腮腺體積接受＜20Gy的劑量；⑤下頜骨、顳頜關節：Dmax70Gy或1cm3體積不能超過75Gy。
2.2.7 治療計劃系統 采用Pinnacle 7.6，Philips。一般采用9個照射野等角度照射。治療計劃驗證：包括點劑量及面劑量的驗證。治療前位置驗證：DRR片，模擬定位片及射野片的比較。
2.2.8 鼻咽癌放射治療中的誤差 我們研究中發現左右，頭腳，前后各向擺位總誤差為2.8、2.7、2.8mm，系統誤差分別為2.4、2.3、2.4mm，隨機誤差分別為1.4、1.5、1.5mm，移動均值分別為－1.1，－0.1，－0.25mm。同時采用頻數分布分析，三維方向上擺位偏移大于3mm的百分數26.3％，大于4mm的百分數15.1％，大于5mm的百分數6.5％。單一方向上平均擺位偏移大于3mm的百分數，左右17.5％，頭腳20％，正背22.5％。
2.3 調強放射治療的療效 由于IMRT開展的時間還不是很長，較少有長期的療效報道。UCSF的Lee等報道，1995－2000年67例患者行IMRT，I期8，II期12，III期22，IV期25。WHO II級34例，WHO III級33例。50例同期化療，26例加用近距離治療，5～7Gy/次。處方劑量GTV65～70Gy，CTV60Gy，淋巴結陰性50～60Gy。GTV的平均劑量達74.5Gy（49.3～79.4Gy）CTV的平均劑量達68.7Gy（36.8－78.9Gy）。中位隨訪32個月（7～72個月），1例原發灶復發，1例頸部淋巴結復發，17例遠處轉移，5例死亡。4年局部無復發生存率97％，4年無遠處轉移生存率66％，4年總生存率88％。而更加令人鼓舞的是放射治療的急性和口干改善情況。50％和80％的體積所受劑量分別為34.8和24.6Gy，I或II急性反應占51例，III級急性反應15例、IV級急性反應為1例；而后期反應中，I或II占20例，III級7例、IV為1例。治療后3月的口干情況分別為I級占28％、II級64％、III級8％，無IV級病例。而治療后2年0級為64％、I級占32％、II級2％，無III、IV級病例。
2.3.1 IMRT與常規放射治療患者腮腺流量平均下降及口干比較 Kwong等報道IMRT所給的劑量為GTV71.3Gy，PTV70Gy，腮腺27.3Gy。在放射治療結束2個月時，IMRT與常規放療的腮腺流量分別較治療前下降67.5％和93.8％（P＝0.052），而在放射治療結束后6個月時，分別較治療前下降50.2％和100％（P＝0.053），在放射治療后12個月時，分別較治療前下降9.7％和100％（P＝0.04）。而患自覺嚴重口干的程度在2個月時分別為57.1％和90.9％，在6個月時分別為27.3％和57.1％，在12個月時分別為0和25％。同時該作者報道33例早期鼻咽癌調強放射治療的結果。處方劑量為GTV68～70Gy，PTV64～68Gy分34次完成，腮腺的平均劑量為38.8Gy。中位隨訪2年，2年、3年局部控制率、無遠處轉移生存率和總生存率均為100％。腮腺的流量在放射治療后1年恢復60％的患者恢復至少治療前的25％，而治療后2年這個比例達85.7％。
2.3.2 鼻咽癌調強放射治療的結果 Kam等報道63例患者中I期9例，II期18例，III期22例，IV期14例。處方劑量為GTV66Gy，PTV 60Gy，N0病例54～60Gy，T1-2a患者加腔內放射治療。中位隨訪29個月（8～45個月），3年局部控制率、3年淋巴結無復發生存率、3年無遠處轉移生存率和總生存率分別為92％、98％、79％和90％。T1-2患者無1例局部復發。腮腺的平均劑量＜31Gy，II/III級口干的發生率在放射治療后3個月為57％、2年為23％。Wolden等報道74例患者中I期6％，II期16％、III期30％、IV期47％。中位隨訪35個月。3年局部控制率91％，區域控制率93％；3年無遠處轉移率、無進展生存率和總生存率分別為78％，67％和83％T1/T2的局部控制率為100％，而T3/T4為83％（P＝0.01）。隨訪1年以上的患者（59例），其口干的發生情況為：26％無口干，42％I級口干，32％II級口干，無III級以上口干。從以上的結果可以看出，IMRT對早期鼻咽癌的治療中，療效顯著，且可以降低口干的發生率，提高患者的生活質量。
3 生物治療 生物治療是腫瘤治療的方向
關于鼻咽癌的生物治療，有一些報道如P53，EGFR受體拮抗劑等，但缺乏大宗前瞻性隨機研究。Chau等報道54例III/IV鼻咽癌，采用免疫組化的方法檢測活檢標本中EGFR表達情況。本組患者采用誘導化療，中位隨訪期52個月。89％的患者表達EGFR，11％不表達。EGFR表達的強度為43％弱表達，13％中等表達，33％強表達。EGFR表達的范圍為＜5％，15％；≥5％且＜25％，13％；≥25％，72％。EGFR表達范圍≥25％者預后差，其5年腫瘤專項生存率、無復發生存率、無局部區域復發生存率和無遠處轉移生存率分別為48％、36％、60％和55％，且EGFR表達范圍＜25％者則分別為86％、80％、93％和86％，兩者有統計學意義。同時他們對治療后1年內復發的鼻咽癌進行多中心開放的臨床II期研究。Cetuximab 400mg/m2，然后每周250 mg/m2，并合用卡鉑。59例患者，7例（11.7％）部分消退，29例（48.3％）穩定，23例（38.3％）進展，總有效率11.7％（95％ CI,4.8％～22.6％）。中位生存時間233 d。Bonner等報道對頭頸部鱗狀細胞癌放射治療與放射治療加cetuximab多中心前瞻性隨即對照研究的結果。共有424例患者進入研究，單純放射治療組213例，放射治療加cetuximab組211例。Cetuximab的用法為開始400mg/m2，然后每周250mg/m2。中位隨訪54個月，中位控制期分別為24.4月和14.9個月（P＝0.005），中位生存期分別為49和29.3個月（P＝0.03）。但對早期患者尚無大宗的報道，有待于進一步的研究。
4 結語 對早期鼻咽癌的治療，不僅要考慮治療效果，如局部控制率、生存率等，還要考慮患者治療后的長期生活質量。做到患者要活得長，又要活得好。故在治療時不僅要考慮腫瘤的計量，又要盡可能保護正常組織。
[參考文獻]略

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