舒尼替尼治療腎細胞癌：現狀與展望

來源：中國醫學論壇報作者：廣州中山大學腫瘤防治中心泌尿外科韓輝堯凱瀏覽：發布時間：2008/3/18 10:11:00

     腎細胞癌對放化療高度抵抗，免疫治療是轉移性腎細胞癌(MRCC)的標準治療方法，但療效十分有限。近年來隨著研究的深入和新的分子靶向藥物不斷問世，腫瘤的治療進入了分子靶向時代。針對腎細胞癌(RCC)獨特發病機制的靶向藥物取得了突破性進展，其標志性事件是美國FDA分別于2005年12月和2006年1月批準了索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib，sutent)用于治療MRCC。本文就舒尼替尼治療RCC的研究現狀和未來發展方向做一綜述。

1 作用機制及相關研究

     舒尼替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血管內皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、FLT和KIT的功能，有很強的抗血管生成作用，而且能抑制腫瘤細胞增殖。它主要通過細胞色素CYP3A4代謝，半衰期較長(41-86h)，適于單劑每日應用。

     舒尼替尼在半抑制濃度時可抑制兩種酪氨酸激酶受體即血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)及血小板衍生生長因子受體β(PDGFRβ)磷酸化^［１］，抑制效應較其他藥物10-30倍^［２］。另外，舒尼替尼還可抑制VEGF和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)對人臍靜脈內皮細胞的誘導增殖作用。在人類腫瘤的異種種植模型中，舒尼替尼可誘導HT-29和Colo-205腫瘤退化。在應用熒光素酶高表達的PC-3細胞系建立的前列腺癌種植模型中，舒尼替尼可使PC-3熒光強度減弱，生長停滯，但腫瘤體積未見縮小。同樣，在SF763T細胞系構建的神經膠質瘤模型中，舒尼替尼可使腫瘤微血管密度降低40%。負荷了Colo-205腫瘤(不表達PDGFRβ)的裸鼠口服舒尼替尼后，PDGFRβ磷酸化減少，表明磷酸化減少發生于腫瘤血管外膜細胞和間質細胞。即使腫瘤本身不表達舒尼替尼所作用的酪氨酸激酶受體，舒尼替尼仍能降低腫瘤細胞活性及抑制血管生成。測定舒尼替尼目標血清濃度發現，其抑制酪氨酸激酶受體的最低濃度為100ng/ml。但是，該濃度必須每日至少維系12小時才能維持藥物效應。根據目前對腫瘤血管生成機制的研究推測，舒尼替尼可能抑制了腫瘤細胞增殖、微血管及淋巴管生成以及巨噬細胞誘導的腫瘤細胞血管內滲。

2 國際臨床研究回顧

     Ⅰ期臨床試驗^{［３，４］}對28例腫瘤患者應用舒尼替尼15-59mg/m²(最大耐受劑量≥75mg/d，推薦劑量50mg/d)治療4周，休息2周。結果顯示，6例患者治療有效。主要毒副作用是口腔炎、水腫、血小板減少，頭發變色和皮膚黃疸。

     Ⅱ期臨床試驗^{［５，６］}對63例既往細胞因子(IFN-α、 IL -2)治療失敗或不能耐受的MRCC患者，應用舒尼替尼50mg/d治療4周，休息2周。結果顯示，25例(40%)部分緩解(PR)，17例 (27%)病情穩定(SD)持續3個月，進展時間(TP)為8.7個月，患者中位生存期為16.4個月，耐受良好。表明舒尼替尼有希望應用于MRCC二線治療。應用同樣的方案治療106例一線治療無效的轉移性腎透明細胞癌患者，105例療效可評估，36例達PR(34%)，中位無惡化生存期(mPFS)為8.3個月，無 PFS報告。常見毒副作用是無力(28%)、腹瀉(20%)、中性粒細胞減少、轉氨酶升高、左室射血分數降低(4.7%)和貧血。

     Motzer 等^［７］報告的Ⅲ期多中心隨機對照試驗中，750例初治的MRCC患者隨機接受舒尼替尼或IFN-α一線治療。舒尼替尼的用法為50mg/d，連用4周，休息2周。IFN-α的用法為900萬IU，每周3次。主要終點評估表明，無論是總體療效(24.8%對4.9%)還是PFS(11.5個月對6.2個月)，舒尼替尼均明顯優于IFN-α。因不良反應停藥的患者舒尼替尼組為8%，IFN-α組為13%。IFN-α組伴3或4級治療相關疲勞者較多，而舒尼替尼組更易出現腹瀉。舒尼替尼組患者生活質量明顯優于IFN-α組(P<0.001)。多靶點藥物無論在MRCC二線還是一線治療上均取得了超越傳統治療的療效。對66例接受舒尼替尼治療2個周期后的RCC患者進行甲狀腺功能檢測發現，56例(85%)患者有多于1項的檢測項目發生異常^［８］。42例促甲狀腺激素正常的胃腸道間質腫瘤患者接受舒尼替尼治療后，26例(62%)出現促甲狀腺激素異常。而且，促甲狀腺激素異常的發生似乎與暴露于舒尼替尼相關。以上結果是舒尼替尼誘導抗甲狀腺免疫反應，破壞甲狀腺血供,還是干擾甲狀腺穩態下VEGF的正常生理功能所致，尚有待闡明。

     Sablin等^［９］報告的一項在90例晚期RCC患者中序貫使用索拉非尼和舒尼替尼的回顧研究表明，兩藥無交叉耐藥性，提示晚期RCC患者可采用兩藥序貫治療。研究中68例患者首選索拉非尼，22例首選舒尼替尼。結果顯示，兩組患者第一種藥物治療后的PFS分別為26.1周和22周，治療平均時間分別為33.2周和26.9周。索拉非尼治療后疾病進展(PD)的10例患者序貫舒尼替尼治療后有2例PR，2例SD。舒尼替尼治療后PD的5例患者序貫索拉非尼治療后有3例SD。目前仍在治療的患者在索拉非尼序貫舒尼替尼組有38%，而在舒尼替尼序貫索拉非尼組有19%，前一組死亡率為32%，后一組為50%。研究表明，索拉非尼與舒尼替尼有共同靶點，兩藥序貫應用有進一步的益處，兩組患者均有更好的PFS。首先使用索拉非尼似乎更為合理，索拉非尼治療進展后的患者再用舒尼替尼可獲得20%的PR，生存趨勢更好。Dham等^［１０］的研究與Sablin等報告的結果相符

3 分子瘤標的研究

     分子瘤標可作為一種預測患者預后及評估個體化治療方案的手段。舒尼替尼調控VEGF兩種可溶性受體sVEGFR-2和sVEGFR-3的表達，通常兩者在治療期間表達水平都降低，這些瘤標的變化可能有助于為舒尼替尼及其他抗血管生成藥物治療后體內生化改變提供觀察視窗。

     有證據顯示，某些酪氨酸激酶抑制劑基因突變可能與藥物敏感性有關。通過腫瘤細胞提取mRNA可以鑒定舒尼替尼的效應分子標記。暴露于舒尼替尼后，某些與細胞存活、增殖(p85PI3K)、細胞間粘附(CDH11)以及轉錄(VHL)等有關的基因表達上調^［１１］。

     在RCC患者中可觀察到舒尼替尼對VEGF和sVEGFR2持續的藥物效應，VEGF血清平均水平明顯升高，而sVEGFR2水平呈劑量相關性降低，后者在治療停止2周后回升至基線水平。上述分子瘤標水平的改變與RCC藥物治療的部分臨床效應有關^［１２］。對乳腺癌和神經內分泌腫瘤的研究顯示，sVEGFR3水平的變化與sVEGFR2相似。血清sVEGFR3水平大幅下降與乳腺癌、胰島細胞癌的預期生存率提高正相關^［１３］，提示sVEGFR3有可能作為檢測舒尼替尼藥物效應的一種新分子瘤標。RCC和乳腺癌患者使用舒尼替尼后血清sKIT水平也下降^［２０］。

4 靶向藥物不良反應

     靶向治療藥物作用的本質是糾正細胞發生發展過程中異常的分子機制，起到穩定和逆轉細胞生長的作用，而非細胞毒效應。靶向治療藥物常見的不良反應包括疲乏、皮膚毒性(皮疹、瘙癢、脫屑和手足綜合征)以及消化道反應(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲不振)。以抗VEGF為基礎的抗血管生成藥物的一個共同突出不良反應是高血壓。這些藥物大多對血液和肝腎功能影響較小,，但舒尼替尼可以對血液產生抑制作用。總之，MRCC臨床治療研究中舒尼替尼的不良反應是輕微或中度的。在臨床應用中應注意抗血管生成藥物有潛在的出血風險。

（參考文獻從略）

總結與展望

     靶向治療在MRCC治療中取得了突破性進展，多靶點藥物舒尼替尼在一線和二線治療中均取得了優于傳統治療的療效。理論上多靶點阻斷的療效優于單靶點阻斷，在臨床實踐中也得到了印證。多靶點藥物是今后腫瘤治療的發展方向。

     舒尼替尼等多靶點藥物未來的發展方向是，制定適合不同個體和腫瘤類型的用藥方案，以及克服藥物抵抗。對靶向藥物之間的聯合、靶向藥物與細胞因子的聯合或序貫應用，以及對基因轉錄等方面的研究和血清中相關瘤標的檢測將有助于制定最佳治療方案。更重要的是，應該把在晚期腎癌治療中取得積極療效的靶向藥物引入早期腎癌的術后輔助治療中，以期從根本上提高腎癌的治愈率。多項這方面的臨床研究正在開展，我們期待更加令人振奮的研究結果。

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