密蓋息治療骨轉移瘤療效觀察

來源：中華現代外科學雜志作者：荀建軍瀏覽：發布時間：2008/3/27 15:08:00

【摘要】目的探討密蓋息治療骨轉移瘤的臨床療效。方法對42例骨轉移瘤患者給予密蓋息針劑100IU肌注，每日1次，連用15天為1個療程。對疼痛進行評價并分別測定治療前后患者血清鈣、堿性磷酸酶含量。結果全組42例共用密蓋息1個療程26例，2個療程10例，3個療程6例。CR 4例，PR 28例，止痛有效率(CR+PR)為76.1%(32/42)。治療前后血清鈣、堿性磷酸酶含量比較差異有顯著性。結論密蓋息對中晚期骨轉移瘤，既能明顯緩解骨癌造成的疼痛，同時也可以預防并減少骨相關事件的發生。

【關鍵詞】骨轉移瘤；鈣；堿性磷酸酶；疼痛；密蓋息

骨轉移瘤是惡性腫瘤的常見并發癥，骨轉移瘤最常見的癥狀是使患者喪失生存能力的疼痛,而且在廣泛的骨破壞基礎上可導致局部結構不穩定和相鄰組織受壓,在負重骨導致骨折傾向。骨轉移瘤好發于中老年人,以40～60歲居多,一般是由血行播散而來,多發于脊柱、肋骨、骨盆和長骨干骺端。臨床表現為骨痛,開始為間歇性,后變為持續性,休息和制動不能減輕,需用止痛劑止痛,常合并高鈣血癥及病理性骨折。而常規化療、放療及一般止痛藥物作用有限，尤其對多發性骨轉移療效差。為此，自2004年2月～2006年5月我院對42例骨轉移瘤患者采用密蓋息肌注治療，取得較好的效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料骨轉移瘤患者共42例，男25例，女17例。年齡37～80歲，平均年齡58.5歲。其中肺癌18例，肝癌4例，食管癌10例，乳腺癌7例，原發灶不明3例。全組多發性骨病變者26例，占62%，單發性骨病變16例，占38%，全部病例均有不同程度的骨痛，其中Ⅱ級疼痛16例，Ⅲ期疼痛26例，合并病理性骨折6例。ECT或X線示骨轉移灶總數為214個，每例平均病灶數為5個。所有患者均有明確的病理診斷、影像學、ECT骨轉移特征,Karnofsky評分在60～85分之間,肝、腎功能及血、尿、糞常規均正常,可以評判疼痛分級;估計生存期>3個月者。

1.2 治療方法密蓋息(Miacalcic)瑞士諾華制藥公司生產，為人工合成鮭魚降鈣素。用法為密蓋息針劑100IU肌注1次/d，連用7日或至骨痛明顯減輕，然后改為50IU肌注1次/d，共用藥15天以上。如最初100IU連用10日未見效。則此藥對該患者無效。

1.3 實驗室檢測采用Beckman Coulter公司的Access 2化學發光檢測系統分別測定治療前后患者血清鈣、堿性磷酸酶含量。

1.4 療效評定情況
1.4.1 疼痛分級標準　按VRS分級法分4級,0級:無痛;Ⅰ級:輕度疼痛,正常生活,睡眠不受干擾;Ⅱ級:中度疼痛,服用止痛藥;Ⅲ級:劇烈疼痛,服強止痛劑(嗎啡)。療效判斷標準:顯效:疼痛程度下降2級;有效:疼痛程度下降1級;無效;疼痛程度無下降或上升。

1.4.2 止痛效果評定完全緩解(CR)：治療后完全無痛；部分緩解(PR)：疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本上不受干擾，能正常生活；輕度緩解(MR)：疼痛較治療前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠受干擾；無效(NC)：疼痛與治療前比較無變化或加重。總有效率為CR+PR。

1.4.3 骨轉移病灶治療效果判定參照實體瘤療效標準進行。完全緩解(CR)：X線片或ECT等檢查證實病灶消失，并保持4周以上；部分緩解(PR)：骨轉移病灶的體積縮小，或病灶鈣化，或腫瘤的密度減少，并維持4周以上；無效(NC)：骨病灶無改變或病灶增大或出現新的病灶。

1.4.4 血清鈣的診斷標準血清鈣數值需經血清白蛋白校正,血清鈣校正(mmol/L)=血鈣(mmol/L)［0.02×血紅蛋白(g/L)］+0.8,血清鈣正常值為2.25～2.75mmol/L,而2.75～3.0mmol/L為輕度升高,3.1～3.7mmol/L為中度升高,>3.7mmol/L可能引起高鈣血癥危象。療效判斷標準:血清鈣降至正常,即≤2.7mmol/L為顯效;血清鈣比治療前降低≥0.3mmol/L為有效;血清鈣治療后沒有變化或增高為無效。

1.5 統計學方法采用Stata統計軟件，t檢驗。

2 結果

2.1 止痛效果全組42例共用密蓋息1個療程(每日100IU肌注連用7天)28例，2個療程8例，3個療程5例，4個療程1例。結果為CR 3例，PR 29例，MR 5例，NC 5例。總有效率為(CR+PR)76.1%(32/42)。

2.2 治療前后患者血清鈣變化血鈣由3.1～3.7mmol/L降至2.25～2.74mmol/L(正常)為20例,由3.7～3.9mmol/L降至2.25～2.74mmol/L為11例,無明顯變化11例,總有效率為73.8%。

2.3 治療前后患者血清堿性磷酸酶的變化見表1。表1 治療前后血清堿性磷酸酶變化從表1可以看出堿性磷酸酶濃度由治療前的（186.6±98.2）IU/L下降至（90.8±97.5）IU/L，差異有顯著性。

2.4 不良反應治療過程中，4例患者(9.5%)出現輕度面部潮紅伴熱感；2例(4.8%)患者感乏力；3例出現惡心、嘔吐(7.1%)；全部病例治療期間肝腎功能及心電圖檢查未見明顯變化。

3 討論
據統計，骨轉移瘤的發生率是骨原發惡性腫瘤的35～40倍。癌癥骨轉移是癌性疼痛的主要原因之一，它所造成的病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等并發癥，加速了病情的發展，嚴重影響了癌癥患者的生存質量及生存時間。近10余年來，許多學者在骨轉移瘤的發生機制、防治方法等方面進行了不懈的努力，但迄今為止尚未找到有效的根治方法。隨著生活水平的提高和醫療觀念的更新，對骨轉移瘤不應采取消極的態度，而應認識到骨轉移瘤并不都是癌癥患者的終末期，恰當地治療在減輕疼痛、提高生存質量、甚至在延長生存期等方面有確切的療效。日漸成熟的治療手段，對減輕骨轉移患者疼痛、恢復功能、提高生活質量、延長生命完全成為可能。目前美國臨床腫瘤學會(ASCO)對骨轉移治療的目標是：減輕疼痛，預防、減少或推遲骨相關事件的發生。

惡性腫瘤骨轉移，主要表現為骨質破壞。骨轉移瘤破壞骨骼的途徑有：（1）腫瘤細胞直接破壞骨的礦物質基礎；（2）間接刺激破骨細胞，增強骨溶解。過度的骨溶解會造成結構的破壞，從而產生骨痛。因此能抑制破骨細胞活性的物質，如降鈣素和二磷酸鹽等在骨轉移瘤治療中，起到一定作用。密蓋息是調節鈣的代謝,抑制甲狀旁腺素的激素之一,它對高周轉性骨病比低周轉性骨病顯著,對軀干骨的作用比四肢骨更顯著,它還能抑制破骨細胞活性,同時刺激成骨細胞形成和活性。還可抑制溶骨作用,從而使病理性升高的血鈣濃度降低以及通過減少腎小管再吸收而增加尿鈣、磷和血鈉的排出,而且血鈣不會降至正常范圍以下。密蓋息其實質為人工合成的鮭魚降鈣素，為32個氨基酸的肽，生物活性較人類降鈣素高20～40倍。有學者報道它的強效鎮痛作用是抑制前列腺素，抑制組胺引起的血管通透性過高及溶酶體酶、乳酸等疼痛誘導因子的釋放，緩解骨病變局部疼痛。也有學者認為其直接作用于中樞神經系統，促進中樞神經系統胺類遞質釋放，激活內源性阿片系統，起到類嗎啡樣的鎮痛作用。本組42例患者應用密蓋息控制骨轉移瘤性骨痛取得良好效果，止痛有效率達到76.1%，顯著地改善了患者的生活質量。同時血清游離鈣濃度較治療前明顯下降，有效率達73.8%。堿性磷酸酶濃度由治療前的（186.6±98.2）IU/L下降至（90.8±97.5）IU/L。因此,對于基層醫院或經濟條件差的患者,使用密蓋息,也可獲得良好的效果。本組42例患者中4例(9.5%)出現輕度面部潮紅伴熱感；2例(4.8%)患者感乏力；3例出現惡心嘔吐(7.1%)；未經任何治療自動緩解。全部病例治療期間肝腎功能及心電圖檢查未見明顯變化。未出現其他不良反應,說明密蓋息治療是安全的。

總之，密蓋息對于惡性骨轉移瘤所引起的疼痛和高鈣血癥具有良好的治療作用,長期應用是否能出現骨骼的修復,還需長時間的臨床觀察。

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