研究揭示依西美坦(阿諾新)輔助治療乳腺癌益處

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/3/19 10:37:00

    依西美坦(阿諾新輝瑞制藥)是不可逆的芳香化酶抑制劑,可抑制絕經后女性的雌激素合成,從而阻止乳腺癌細胞生長。在2008年12月召開的圣安東尼奧乳腺癌會議(SABCS)上,一項比較他莫昔芬與依西美坦(阿諾新)輔助治療療效的開放標簽前瞻性隨機Ⅲ期臨床研究(TEAM)頗受關注。該研究原本設計為比較乳腺癌術后依西美坦(阿諾新)和他莫昔芬的單藥輔助治療療效,后研究方案修改為比較依西美坦(阿諾新)單藥與他莫昔芬序貫依西美坦(阿諾新)療效。美國學者瓊斯(Jones)在會上報告了該研究首次預定分析結果,數據顯示,依西美坦(阿諾新)療效優于他莫昔芬。另外,該研究數項亞研究結果也在會上公布。

依西美坦(阿諾新)療效顯著促使TEAM修正方案

    據Jones介紹,在2001年TEAM研究開展伊始,其最初的研究設計為:將確診并已接受充分治療的早期乳腺癌患者隨機分組,分別給予他莫昔芬20 mg/d、依西美坦(阿諾新)25 mg/d治療,總共治療5年,研究主要終點為治療5年時無病生存(DFS)。

    此后不久,依西美坦(阿諾新)協助組研究(IES)結果在《新英格蘭醫學雜志》[N Eng J Med 2004, 350(11): 1081]上發表,給TEAM研究帶來了戲劇性變化。IES研究證實,他莫昔芬治療2~3年后改為依西美坦(阿諾新)治療,可顯著改善患者DFS,顯著降低對側乳腺癌危險。出于科學及倫理學考慮,TEAM研究修改了方案,他莫昔芬組治療方案改為他莫昔芬治療2.5~3年后序貫依西美坦(阿諾新)治療共5年,并以此與依西美坦(阿諾新)單藥治療5年進行比較,同時研究主要終點也改為2.75年時DFS和5年時DFS的共同終點。

TEAM研究概況縱覽

    TEAM研究在美國、荷蘭、比利時、法國、英國、愛爾蘭、希臘、德國和日本等9個國家進行,該研究的19項前瞻性亞研究也同時開展。

    患者入選標準包括:組織學/細胞學證實侵襲性乳腺癌(淋巴結陽性或陰性);雌激素受體(ER)陽性和(或)孕激素受體(PR)陽性;絕經后狀態;根治性乳房全切,聯合(或不聯合)放療、化療;輔助激素治療在手術和(或)化療后10周內開始。共有9775例患者入選,隨機分組后,4874例患者進入他莫昔芬組,4901例患者進入依西美坦(阿諾新)組。

    研究主要終點為意向治療(ITT)人群DFS,DFS事件定義為:乳腺癌局部或遠處復發,第二原發性乳腺癌或對側乳腺癌,任何原因死亡。次要終點包括總生存(OS)、第二原發性乳腺癌出現時間、遠期耐受性和安全性、ITT人群無復發生存(RFS)。另外,研究者也分析非乳腺癌癌癥發生率、至遠處轉移時間、實際用藥(on-study drug)DFS以及依西美坦(阿諾新)換藥依從性。

TEAM研究結果彰顯依西美坦(阿諾新)優勢

    會上公布的TEAM研究2.75年時首次預定分析結果顯示,與他莫昔芬序貫依西美坦(阿諾新)治療相比,依西美坦(阿諾新)單藥治療使DFS事件危險降低了11%[風險比(HR)為0.89,95%可信區間(CI)為0.77~1.03,圖1]。次要終點分析表明,依西美坦(阿諾新)單藥治療使ITT人群RFS事件危險降低15%(HR=0.85,95% CI 0.72~1.00,P=0.049,圖2),使至遠處轉移時間顯著改善(HR=0.81,95% CI 0.67~0.98,P=0.026,圖3)。

    初看之下,該研究主要終點DFS未達顯著差異(P=0.118),但值得注意的是,有兩個因素影響了ITT人群DFS結果分析。因素之一是,他莫昔芬組早期停藥率較高,該組在研究2.75年前有1434例患者停藥,停藥比例達29.5%,而依西美坦(阿諾新)組該比例則為18.9%。因素之二是,他莫昔芬組有754例患者在研究2.5年之前就已轉為依西美坦(阿諾新)治療。若排除這些停藥、早期換藥的患者,并排除從未接受治療的患者(96例),根據實際用藥情況分析DFS,則依西美坦(阿諾新)治療可使DFS事件危險顯著降低17%(HR=0.83,95% CI 0.71~0.97,P=0.021,圖4)。

    此外,另一共同主要終點——5年時DFS結果將于2009年公布。

依西美坦(阿諾新)治療安全性有保障

     在改善療效的同時,依西美坦(阿諾新)治療并不增加額外副作用,TEAM研究中報告的常見副作用與預料中的藥物安全性特征一致。該研究采用MedDRA編碼系統報告不良事件。婦科不良事件分析表明,無論是陰道分泌物增多、陰道出血、陰道感染、子宮息肉還是子宮內膜增生,依西美坦(阿諾新)組發生率均顯著低于他莫昔芬組,兩組子宮內膜癌發生率無差異。在心血管事件方面,兩組心肌缺血/梗死、心源性死亡發生率無差異,他莫昔芬組潮紅和血栓栓塞事件多于依西美坦(阿諾新)組,依西美坦(阿諾新)組高血壓較多見。在肌肉骨骼事件方面,依西美坦(阿諾新)組關節痛、關節炎、骨質疏松比他莫昔芬組多見,但兩組骨折發生率無差異。