替莫唑胺治療腦膠質瘤的臨床應用進展

來源：新特藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/6/11 10:49:00

替莫唑胺(temozolomide，TMZ)是近年出現的一種治療腦膠質瘤效果較好的新藥，1997年該藥在歐盟專利藥品評審委員會(CPMP)一致推薦下得到批準生產，并于次年在歐洲上市，l999年美國食品藥品管理局(FDA)準其在美國上市用于惡性膠質瘤的化療，2000年以后國內逐步有臨床應用的報道。替莫唑胺不僅對腦膠質瘤療效較好，對白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和實體瘤亦有明顯治療效果。替莫唑胺具有較寬的抗腫瘤譜，可口服，易于透過血腦屏障，酸性環境下穩定，與其他藥物沒有疊加毒性，可用于對亞硝基脲耐藥的患者，現已作為一線化療藥物在臨床推廣應用。本文總結替莫唑胺治療腦膠質瘤的聯合治療的研究進展情況，并對其耐藥和毒副作用問題進行綜述，以便臨床對替莫唑胺進行深入研究。

1、臨床應用概況

1.1 與放療結合：曾憲起等報道腫瘤于手術加放療后殘余的腫瘤細胞數為l0⁹個時，因CT圖像已不能顯示，此時若不進一步治療，殘余的細胞仍會分裂增殖，細胞數恢復到10¹¹個只需要50余天時間；若治療后殘余的腫瘤細胞數為10⁸個，此時停止治療恢復到10¹¹個細胞數也只需70余天。故手術及放療后必須繼續化療進一步殺滅殘留的腫瘤細胞，以鞏固療效。Athanassiou等對130例多形性膠質母細胞瘤研究報道顯示，放療同時聯合替莫唑胺治療與單純放療相比，無論1年總生存時間還是1年總生存率均有顯著提高，且聯合治療不良反應較少。一項由歐洲癌癥研究和治療組織及加拿大國立癌癥研究所共同完成的Ⅲ期臨床試驗數據顯示，573例腫瘤患者被隨機分為放療組和放療加替莫唑胺化療組，中位隨訪時間為28個月，放療加替莫唑胺化療組與單純放療比較病死率下降37％ (P<0.001)，中位生存期分別為14.6個月、12.1個月，2年生存率分別為26.5％、10.4％，證實放療聯合替莫唑胺化療對膠質母細胞瘤有良好效果。

此外，替莫唑胺聯合放療治療膠質瘤具有協同作用，且耐受性好。聯合放、化療不僅可以利用替莫唑胺代謝產物所具有的細胞毒性和放療本身對細胞的殺傷作用，還可利用替莫唑胺的放療增敏性。利用兩種療法的協同效應，可減少替莫唑胺的使用劑量。放療前1～2小時口服替莫唑胺，即可充分利用替莫唑胺具有的放療增敏性，降低烷基鳥嘌呤烷基轉移酶活性，亦可增強替莫唑胺療效。

1.2 聯合化療：Brandes等通過調整替莫唑胺口服劑量聯合順鉑治療50例復發的膠質母細胞瘤，療程28天，第1天予順鉑75 mg/m2靜脈滴注，次日開始口服替莫唑胺，第2天劑量為130 mg/m2和70 mg/m2，第3～6天口服替莫唑胺70 mg/m2，每12小時1次。結果表明，6個月無進展生存期為34％(17/50)，2％的病例完全緩解(1/49)，18.4％的病例部分緩解(9/49)，有效率20.4％(10/49)。基質金屬蛋白酶抑制劑通過抑制腫瘤細胞轉移，促使腫瘤細胞進入分裂期，恢復替莫唑胺敏感性。Groves等研究了替莫唑胺聯合馬馬司他(BB-2516)方案對復發膠質母細胞瘤的療效，即在給予常規劑量替莫唑胺的第8～28天早上同時口服20 mg，晚上口服30 mg，28天為一療程。結果表明，6個月無進展生存期為39％ (17/44)，中位無進展生存期為17周，13.6％的病例部分緩解(6/44)，59％的病例病情穩定(26/44)。Jaeckle等開展Ⅱ期臨床試驗證實替莫唑胺聯合13-順視黃酸治療復發的幕上惡性膠質瘤效果良好。13-順視黃酸與受體結合后可產生抗腫瘤效應，同時具有抑制增殖、誘導凋亡、促進分化等作用，且耐受性好。

血管的生成在膠質瘤的發生、發展中扮演著重要角色，而血管生成又依賴局部誘導新生血管形成的血管生成因子。這些血管因子包括血管內皮細胞生長因子(VEGF)、血小板源生長因子(PDGF)和堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)等，其中VEGF是目前已知作用最強的血管生成因子。Tuettenberg等持續低劑量的替莫唑胺加羅非昔布治療多形性惡性膠質母細胞瘤，隨訪l5個月觀察其安全性和治療效果，依據國立癌癥研究所常見毒性準則(CTC分級)進行評估，未發現嚴重的不良反應，歐洲癌癥治療研究組織(EORTC)的后繼調查問卷提示患者生活質量未受影響。在該項研究中，全部患者的中位無進展生存期和總體生存期分別為8個月和16個月，運用免疫組化檢測VEGF、VEGF Receptor-2和CD34，提示聯合用藥有抗腫瘤血管生成作用。

2、 耐藥性研究

自替莫唑胺應用于臨床治療腦膠質瘤以來，眾多研究表其對惡性膠質瘤的有效率不足45％。腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的耐藥性是造成惡性腦膠質瘤化療失敗的主要原因之一，替莫唑胺的耐藥機制主要為O⁶-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(MGMT)活性的提高，半數的晌膠質瘤MGMT表達陽性。至于是否存在其他機制，如DNA堿基切除修復(BER)系統、DNA錯配修復途徑失敗等耐藥途徑，尚需實驗進一步證實。

MGMT基因的高表達使得耐藥細胞形成DNA修復蛋白O⁶-烷基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酶(O⁶-AGT)的高表達，這種蛋白由于具有修復O⁶-甲基鳥嘌呤的功能，故而可保護細胞免受烷化劑的損傷，其主要作用機制是在DNA形成鉸鏈之前將烷化基團轉移到AGT活性部位——第145位半胱氨酸殘基接受位點，使細胞DNA得以修復，故導致腦膠質瘤耐藥細胞系U251/TR細胞對替莫唑胺的耐藥；同時發現U251/TR可被O⁶-芐基鳥嘌呤(0⁶-BG)逆轉為對替莫唑胺敏感的細胞。研究發現在使用替莫唑胺治療MGM活性>45 fmol/mg的腫瘤前應用MGMT抑制劑(如O⁶-芐基-2’-脫氧鳥苷和O⁶-BG)可獲得良好的臨床效果。O⁶-BG的作用機制為在O⁶-AGT的半胱氨酸接受位點上形成S-芐基半胱氨酸，而使O⁶-AGT失去轉移酶的活性。Brandes等研究發現順鉑能耗盡腫瘤中的MGMT，所以聯合應用順鉑對替莫唑胺有增敏作用。

短期內大幅度調整替莫唑胺治療劑量時，細胞容易被殺傷，提示腫瘤中的大多數細胞在化療初期或短時間內還不能產生明顯化療耐受性。如能在化療初期即實施較大劑量的突擊性化療，則可能有利于預防和延緩臨床耐藥性的發生。

3、藥物毒性及不良反應

替莫唑胺與其他烷化劑無明顯區別，毒性作用主要發生在骨髓、淋巴系統、睪丸和胃腸道。主要不良反應包括惡心嘔吐、乏力和血液學毒性，惡心、嘔吐、頭痛和倦怠的發生頻率最高，多為自限性，用止吐藥即可控制。骨髓抑制(血小板減少癥和中性粒細胞減少癥)為劑量限制性不良反應，多數患者骨髓抑制輕微，發生Ⅳ級骨髓抑制的比例為7％～8％，70歲以上的女性患者發生Ⅳ級骨髓抑制的幾率稍高。

延長患者的生存時問一直是惡性膠質瘤化療的主要目的，而緩解其臨床癥狀，提高生活質量，降低不良反應同樣是惡性膠質瘤化療的重要目標。盡管亞硝脲類抗腫瘤藥物在傳統的惡性膠質瘤化療中占有重要地位，但其較強的消化道反應及骨髓抑制作用，限制了臨床應用。替莫唑胺在提高患者生活質量方面優于洛莫司汀，且血液系統的毒性反應和胃腸道反應發生率明顯低于后者。由于替莫唑胺的不良反應少，口服耐受性好，患者的生存質量較高，相信隨著研究的深入，替莫唑胺在腦腫瘤治療領域中將得到更廣泛的應用。

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