達珂(地西他濱)在惡性血液病中的作用

    1 達珂在骨髓增生異常綜合癥的應用
    骨髓增生異常綜合癥是一組異質性的造血干細胞疾病，臨床表現多變，很多患者死于骨髓衰竭并發癥，如感染出血或反復輸血所致的鐵負荷過多等，估計有約20％的骨髓增生異常綜合癥患者最終可轉為急性粒細胞白血病（急性髓細胞白血病），而臨床的處理取決于患者的年齡、骨髓增生異常綜合癥的亞型、國際預后積分系統（IPSS）積分以及患者的情況（PS）。

    標準的支持療法似無助于疾病的改觀和生命的延長，惟一能治愈骨髓增生異常綜合癥的措施是異基因造血干細胞移植（ALL0-HSCT），但對于大多數診斷骨髓增生異常綜合癥的老年患者不適用，而小劑量化療對中高危患者則療效低、復發率高。小劑量阿糖胞苷（Ara-C）的Ⅲ期試驗未見生存期改善，骨髓增生異常綜合癥患者5年總生存率（OS）<10％～60％。
    現認為DNA異常甲基化使這些患者眾多的抑癌基因被靜止是骨髓增生異常綜合癥的原因之一，故可采用DNA甲基化轉移酶抑制劑治療如達珂（地西他濱）。達珂（地西他濱）在低濃度時有去甲基化和高濃度時的細胞毒的雙重作用。為此1993年Zagonel首先報道用達珂（地西他濱）l5 mg/m²，每日3次，每次滴注4小時，共3天，治療2例RAEB和8例RAEB-T，而其中有4例采用達珂（地西他濱）50 mg•m^-2 •d^-1連續滴注（CI）×3天，結果50％患者外周血液血小板，中性粒細胞和血紅蛋白增加和骨髓中粒細胞相對分化指數和粒紅比例改善，40％獲完全血液學緩解（CHR）。

    Wijermans等用達珂（120～225）mg/m² 總量Ci 72小時治療29例老年高危骨髓增生異常綜合癥患者，總有效率52％，其中8例獲CR，OS為46周。有人用達珂（地西他濱）45 mg•m^-2•d^-1×3天，每6周為一周期，2療程獲CR后，再接受2療程鞏固治療，總有效率是42％，而IPSS高危者為64％ 。有人在達珂（地西他濱）3個療程后發現有主要細胞遺傳學反應者達31％。Issa等采用達珂（地西他濱）15 mg•m^-2•d^-1•iv>1小時滴注，每周5天，連續兩周治療50例（44例急性髓細胞白血病/骨髓增生異常綜合癥，慢性粒細胞白血病 5例ALL 1例），有效為65％ 。

    而Kantarjian等認為達珂（地西他濱）最佳劑量為20 mg•m^-2•d^-1，iv>1小時×5天，且定期重復治療，療效更好。由于骨髓增生異常綜合癥的表現異質性，對IPSS屬中間-2和高危患者至少應接受4個療程，部分可達6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應盡可能長期治療。達珂（地西他濱）副作用主要為抑制骨髓和價格昂貴。

    2 達珂（地西他濱）在急性髓細胞白血病（AML）中的應用
    急性髓細胞白血病是一個異質性疾病，除現在常用的MIC和分子生物學分類外，還與很多危險因素有關。如原先的血液病，家庭綜合征和致白血病因素的接觸等。臨床實踐中，在決定選擇治療方案時，患者的年齡、PS以及患者存在其他復合病等因素尤為重要。

    何況急性髓細胞白血病患者主要發生于老年人群，不適應強烈ALLO-SCT。即使某些老年患者接受了誘導化療，其長期生存者常<10％。基因的甲基化和組蛋白乙酰化改變，致基因靜止也是急性髓細胞白血病的原因之一。所不同之處是在早幼粒細胞白血病（APL）基因靜止是由高乙酰化所致，而急性髓細胞白血病的基因靜止是由高甲基化所致。

    Pinto等率先將達珂（地西他濱）用于治療高危骨髓增生異常綜合癥和急性髓細胞白血病患者，作為分化誘導劑，取得了肯定的療效。Lbbert等對>60歲的急性髓細胞白血病患者采用小劑量達珂（地西他濱）135mg/m²，iv>72小時，每6周重復一次，到第四療程時加用全反維甲酸（ATRA）45mg•m-2•d-1×28天。對達珂（地西他濱）敏感者兩療程后，給予達珂（地西他濱）維持治療20 mg/m²，iv>1小時×3天 （總量60 mg/m²，可在門診給予）每8周一次，共完成4療程，如初診時WBC>20×109/L時，可先用短療程羥基脲后，再給予達珂（地西他濱），CR可達20％～31％不等，且患者均能耐受。

    Cashen等采用達珂（地西他濱）15 mg/m2 iv>3小時，Q8小時×3天，每6周重復一次，治療難治性復發性急性髓細胞白血病與骨髓增生異常綜合癥患者取得了與以上相同的療效。
    由于抗癲癇藥丙戊酸（VPA）為組蛋白去乙酰化酶抑制劑而具有強大的抗腫瘤活性。Yang等實驗證明，聯合應用VPA與達珂（地西他濱）在患者有明顯的抗白血病效應，Garcio-Manero等認為達珂（地西他濱）15mg•m^-2•d^-1，iv×10天，同時服用VPA50mg•kg^-1•d^-1×10天對急性髓細胞白血病和骨髓增生異常綜合癥均有明顯的臨床療效，CR達20％。VPA劑量較大時，除有神經系統副作用外，其他毒性反應少見，且血清中VPA濃度與抗白血作用可能有關。另外不少惡性腫瘤如急性髓細胞白血病是由于存在高甲基化的RARβ，因而對ATRα無效，經達珂（地西他濱）去甲基化治療后，可恢復對ATRA的療效。
    青少年粒單核細胞白血病（JMML），常在診斷后一年內因疾病進展而死亡。其特征為單核細胞增多，WBC和HbF增高，對GM-CSF高度敏感，骨髓原粒百分比低，缺乏ph1和bcr/abl融合基因，RAS、NFI和PTPNI1等突變在本病常可>75％。治療很困難，僅ALLO-HSCT能延長生存期，但易復發（28％～55％），5年后DFS為25％～40％。Liu等在JMML患者檢測到有67％PTEN缺乏，而低甲基化藥物可改善JMML的PTEN表達，并在77％的JMML患者中檢測到高甲基化啟動因子，提示達珂（地西他濱）可能為治療JMML一種安全和有效藥物。

    3 達珂（地西他濱）在慢性粒細胞白血病（CML）中的應用
    酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（格列衛）對慢性粒細胞白血病的治療是一個新的里程碑，但格列衛對加速期（AP）與急變期（BP）療效不理想，且部分慢性粒細胞白血病慢性期（CP）對本藥耐受，可能與bcr/abl基因轉變有關，約占30％～50％，故需要新的有效藥物來治療慢性粒細胞白血病。

    KantanjJan等在治療130例慢性粒細胞白血病（其中ph¹⁺者123例，包括BP 64例，AP 51例，CP8例；7例ph^1-），采用達珂（50～100）mg/m²，iv>6小時，Q12小時×5天，結果對28％BP患者有效，其中完全血液學緩解（CHR）6例，部分血液學緩解（PHR）2例，7例有血液學改善（HI），3例回到CP期，5例有細胞遺傳學反應；而AP患者55％有客觀反應，其中12例達CHR，10例獲PHR，3例HI，3例回到CP。對所有CP療效為68％，在ph^1-者為57％，獲得最好的血液學與細胞遺傳學緩解為中數3個療程。

    Sacchi等評價162例成人慢性粒細胞白血病 BP，用達珂（地西他濱）與各種強化治療進行對比，達珂（地西他濱）為（50～100）mg/m²，iv>6小時，q12小時×5天，發現客觀反應兩組相似，但達珂（地西他濱）組生存期明顯改善，以后發現小劑量達珂（地西他濱）15 nag•m^-2•d^-1，iv>1小時×10天療效最好。

    達珂（地西他濱）與格列衛作用不同，格列衛是經由占領SH1區的ATP結合部位起到對抗bcr/abl酪氨酸酶，故未發現有交叉耐藥，Issa等對格列衛耐藥或不能耐受的慢性粒細胞白血病患者（12例CP，17例AP，6NBP）用達珂（地西他濱）15 mg•m^-2•d^-1，iv>2小時×5次/周，共2周，結果總血液學療效65％（CP 83％，AP 59％，BP 50％），其中CHR34％，PHR 20%，HI 11％，整個細胞遺傳學反應率46 %中數有效時間為3～5個月。

    Oki等對格列衛耐藥的慢性粒細胞白血病 AP及BP患者，聯合達珂（地西他濱）治療，方法是格列衛600 mg/d，達珂（地西他濱）15 mg•m^-2•d^-1，iv>1小時×5天/周，連用2周，每6周為一療程，結果26%獲細胞遺傳學緩解。故達珂（地西他濱）可作為不能選擇AIIO-HSCT或其他酪氨酸激酶抑制劑治療慢性粒細胞白血病的一種選擇。

    綜上所述，由于達珂（地西他濱）對中、高危骨髓增生異常綜合癥、難治性復發性急性髓細胞白血病和慢性粒細胞白血病 AP、BP患者的療效，尤其是對格列衛耐藥患者的療效，預計將會在惡性血液病的臨床應用中發揮更加巨大的作用。