達珂(地西他濱)治療骨髓增生異常綜合征的新藥

[摘要]達珂（地西他濱）是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，具有治療骨髓增生異常綜合征的臨床作用。達珂（地西他濱）被磷酸化后，直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡。

    惡性腫瘤是對人類威脅最大的疾病之一，對其治療的研究也最為廣泛深入。科學家們正從不同的生物學途徑進行攻關(guān)。最近，科學家們又發(fā)現(xiàn)表遺傳（epigenetics）原因，特別是發(fā)現(xiàn)DNA甲基化異常在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)化中起著重要作用。
    骨髓增生異常綜合征（Myelody plastic syndrome，MDS）是一組以血細胞的質(zhì)、量異常和高風險成為急性白血病為特征的異質(zhì)性的造血干細胞疾病。美國每年新診斷MDS患者7000~12000例。雖然，MDS可發(fā)生在任何年齡段，但60歲以上發(fā)病率最高。臨床表現(xiàn)多變，很多病人死于骨髓衰竭并發(fā)癥。典型癥狀是乏力、感染、易碰傷、出血和發(fā)熱。臨床的處理取決于病人的年齡、MDS的亞型、國際預后積分系統(tǒng)（IPSS）積分以及病人的情況（Ps）。標準的支持療法似無助于疾病的改觀和生命的延長，唯一能治愈MDS的措施是異基因造血干細胞移植（ALLOHSCT），但對于大多數(shù)診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對中高位患者療效低、復發(fā)率高。由于MDS細胞的基因組DNA存在異常甲基化，許多重要功能基因的啟動子CpG島由于高度甲基化，轉(zhuǎn)錄水平被抑制導致功能失活。如果腫瘤抑制基因啟動子區(qū)和與維持基因組穩(wěn)定性有關(guān)的基因出現(xiàn)新的甲基化，這些基因?qū)⒊聊�，使細胞可能獲得生長優(yōu)勢而異常增生，成為促進腫瘤形成的主要因素。現(xiàn)認為，可采用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療。
    達珂（地西他濱）是一種去甲基化藥物，具有獨特的甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的治療機制。2004年3月，SuperGen公司完成了達珂（地西他濱）治療MDS患者的一期臨床試驗。MG：制藥和superGen公司宣布達珂（地西他濱）是一類低甲基化試劑。2006年，美國FDA批準了達珂（地西他濱，decitabine）注射液的上市申請，商品名為Dacogen，獲批用于治療骨髓異常綜合征（MDS）。 MG：制藥與SuperGen公司達成協(xié)議，擁有該產(chǎn)品在全世界的獨占開發(fā)、生產(chǎn)和經(jīng)銷權(quán)。兩公司目前正計劃將該藥運用到更多的血液腫瘤疾病中，包括所有法、美、英型（FAB型）的已接受治療和未接受治療的，新發(fā)病的和繼發(fā)性的MDS患者，以及按IPSS系統(tǒng)分為高危險、中度2級危險、中度1級危險的MDS患者。本文對其作用機制及臨床應用等作一綜述。

藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：
    達珂（地西他濱）（decitabine）：5-氮雜-2’-脫氧胞苷酸，一種天然2’-脫氧胞苷酸的腺苷類似物，通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，減少DNA的甲基化，從而抑制腫瘤細胞增殖以及防止耐藥的發(fā)生。
達珂（地西他濱）的分子式為C₈H₁₂N₄O₄分子量為228.21。
    化學名稱：4-氨基-1-（2-脫氧-β-D-赤式-順-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2 （氫）-1。化合物編號（CAS）：2353-33-5

    制備專利：USP 20060069060制劑專利：USP 20060128653
    達珂（地西他濱）微溶于乙醇/水（50/50）、甲醇/水（50/50）、甲醇，略溶于水，溶于二甲基亞砜（DMSO）。
    達珂（地西他濱）注射液單次劑量20mL，其中包括50 mg達珂（地西他濱），68 mg磷酸二氫鉀，11.6mg氫氧化鈉。

藥理學研究
    因為去甲基化藥物可活化腫瘤細胞抑癌基因，增強分化基因等調(diào)控基因的表達，所以可達到治療MDS的目的。達珂（地西他濱）被磷酸化后，發(fā)揮其抗腫瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，從而使DNA低甲基化，細胞分化死亡。達珂（地西他濱）在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導致腫瘤細胞去甲基化，可以恢復基因的正常功能，這對于控制細胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性細胞對達珂（地西他濱）不敏感。
    楊力等以MDS-RAEB細胞株SKM-1為研究對象，了解達珂（地西他濱）促進SKM-l株分化和誘導凋亡作用以及可能機制。研究表明，3.2mmol/L達珂（地西他濱）可使異常甲基化的P15INK4B恢復正常的去甲基化，表達增強，從而抑制SKM-l細胞增殖，促進分化，可能是其治療MDS的主要機制。
    Bahar等最近報道，應用達珂（地西他濱）可重新激活腫瘤細胞中DNA損傷誘導生長抑制基因（GADD45beta）的表達。A1leman等報道，達珂（地西他濱）可使移植腎腫瘤細胞老鼠身上的腫瘤明顯變小。Miotto等則報道，達珂（地西他濱）可使CDH4腫瘤抑制基因在腸癌和胃癌細胞中重新表達。KAWAKAMI等研究則表明，達珂（地西他濱）可使膀胱癌DNA修復基因（hMSH3）恢復表達，從而影響膀胱癌的生長。
    Romaih．KI等在免疫缺陷大鼠的腎下被膜進行U20S異種嫁接，進而研究達珂（地西他濱）在體內(nèi)對腫瘤生長和分化的影響。通過免疫組織化學方法，采用5-甲基胞苷抗體能檢測到異種嫁接大鼠細胞核的甲基化水平降低了。達珂（地西他濱）能顯著地減小腫瘤異種嫁接的尺寸（P<0.05）。
臨床藥理和藥物代謝動力學
    SuperGen公司對170例確診的成年MDS患者進行了標記開放性多中心隨機對照臨床研究。試驗組89例患者隨機接受達珂（地西他濱）治療加支持性醫(yī)護治療，對照組81例患者隨機僅接受支持醫(yī)療。試驗組患者每8小時接受本品治療，劑量為15 mg/m²靜脈滴注3小時，連續(xù)用藥3天。每6周使用達珂（地西他濱）治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預防性使用抗菌藥物及生長因子。治療288天后，本品治療組平均總有效率為17％，支持療法組為0（P<0.001）。本品組完全應答率為9%，部分應答率為8%。病理學確診的MDS患者，以達珂（地西他濱）至少治療2個療程，總有效率為21％。此外，本品組13％的患者血液學得到改善，支持療法組改善率僅為7％。

 
Wijermans等用達珂（地西他濱）治療
    具有高危NDS的老年病人，每6周1個療程，每療程持續(xù)3天，劑量為15 mg/m²，每療程總劑量在120～150 mg/m²之間。結(jié)果在121例中，49％對治療有良好反應，其中20％完全好轉(zhuǎn)，10％部分好轉(zhuǎn)，19％血液學指標有改善。 
    Issa等采用達珂（地西他濱）15 mg/m²/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續(xù)兩周治療50例（其中，AMI/MDS 44例，CML 5例，ALL 1例），有效率為65％。而Kantarjian等認為達珂（地西他濱）最佳劑量為20 mg/m²/天，靜脈滴注>1h連續(xù)5天，且定期重復治療，療效更好。由于MDS的表現(xiàn)異質(zhì)性，對IPSS系統(tǒng)中度-2和高危病人至少應接受4個療程，部分可達6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應盡可能長期治療。
    目前， 暫時無注射達珂（地西他濱）15 mg/m²。的藥物代謝動力學有效數(shù)據(jù)。實體瘤患者注射達珂（地西他濱）20~30mg/m2/天，治療72小時后，其藥代動力學數(shù)據(jù)呈二相性分布特征。總體清除率為（124±19）L/m²/時，終相消除半衰期為（0.51±0．31）小時。達珂（地西他濱）的血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計（<1％）。人體中的達珂（地西他濱）準確代謝和消除途徑機理尚未研究明確。在肝、粒細胞、腸的上皮組織中，達珂（地西他濱）通過胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。

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