千平(注射用硼替佐米)

【千平適應癥】
多發(fā)性骨髓瘤千平可聯(lián)合美法和潑尼松（MP方案）用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。套細胞淋巴瘤千平可用于復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用千平前至少接受過一種治療。用于該適應癥的安全有效性數(shù)據(jù)來自國外一項針對既往治療后復發(fā)的套細胞淋巴瘤的單臂II期臨床研究，尚缺乏針對中國人群的臨床研究數(shù)據(jù)。

【千平用法用量】
千平僅用于靜脈注射給藥，鞘內(nèi)注射會導致死亡。未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者千平在聯(lián)合口服美法和口服潑尼松進行治療時，于3～5秒內(nèi)經(jīng)靜脈推注。每個療程6周（如表1所示），共9個療程。在第1～4療程內(nèi)，每周給予千平2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5～9療程內(nèi)，每周給予千平1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。千平與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調(diào)整千平與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應符合以下條件：·血小板計數(shù)應≥70×10/L，ANC應≥1.0×10/L·非血液學毒性應降至1級或基線水平復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和套細胞淋巴瘤患者單藥治療推薦劑量千平的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。對于超過8個療程的維持治療，可按標準方案給藥，也可以按每周1次、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。劑量調(diào)整以及重新開始治療當發(fā)生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時，應暫停千平治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始千平的治療，劑量減少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與千平治療有關的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調(diào)整劑量進行治療，主治醫(yī)生應根據(jù)患者實際病情選擇合適的劑量調(diào)整方案。如果患者本身患有嚴重的神經(jīng)病變，只有權衡利弊后方可使用千平。肝損害患者輕度肝功能損害患者不需要調(diào)整起始劑量并應按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用千平的起始劑量應降為0.7mg/m2，根據(jù)患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進一步降至0.5mg/m2。腎功能損害的患者輕中度腎功能不全的患者無需調(diào)整千平的劑量。由于透析會降低千平的濃度，故應該在透析結束后再給予千平。重度腎功能不全（CrCL<20mL/min/1.73m2）的患者未透析時千平的藥代動力學是否受影響尚不明確。有關美法侖用于腎功能損害患者時的劑量調(diào)整信息請參考其生產(chǎn)者的說明書。給藥方法千平須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內(nèi)通過中央靜脈導管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。

【千平注意事項】
應在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應在使用千平的過程中頻繁地監(jiān)測全血細胞計數(shù)（CBC）。千平為抗腫瘤藥物，配制時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。千平曾有因不慎的鞘內(nèi)注射兒致死亡的案例報告。因此，千平僅用于靜脈注射，嚴禁鞘內(nèi)注射。總體上，千平單藥治療的安全性特點與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。·周圍神經(jīng)病變使用千平治療可能會導致周圍神經(jīng)病變（PN），主要是感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴周圍感覺運動神經(jīng)病變的嚴重運動神經(jīng)病變的報道。以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用千平治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3級)可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經(jīng)痛。在一項對比千平靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應率相當?shù)幕�礎上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高危患者獲益。如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，千平的劑量和治療方案則需要進行調(diào)整。在一項單劑量的III期試驗中隨著劑量的調(diào)整，有51％的2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變患者報告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經(jīng)病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73％報告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細胞淋巴瘤中尚未對周圍神經(jīng)病變的長期轉(zhuǎn)歸進行過研究。·低血壓在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11％至12％。此現(xiàn)象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用千平。可以通過調(diào)整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質(zhì)類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。·心臟疾病有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發(fā)生左心室射血分數(shù)降低的報告，其中包括無左心室射血分數(shù)降低風險或危險系數(shù)極低患者的報告。應對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行密切監(jiān)測。一項單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5％和4％。有發(fā)生QT間期延長的個別案例，但并未建立因果關系。·肝臟的不良事件對于那些同時服用多種其它藥物的患者和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用千平，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。·肺部疾病曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如肺炎，間質(zhì)性肺炎，肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應迅速診斷并及時救治。在一項臨床試驗中，2例復發(fā)的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。有報道不伴有左心衰或嚴重肺疾病的患者出現(xiàn)與千平相關的肺動脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應迅速進行全面診斷評價。·可逆性后腦白質(zhì)病綜合征（RPES）千平治療的患者曾報告出現(xiàn)RPES。RPLS是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實該診斷，出現(xiàn)RPLS的患者應停用千平。曾有RPLS史的患者重新開始千平治療的安全性尚不清楚。·實驗室檢查在使用千平治療期間應密切監(jiān)測全血計數(shù)。·血小板減少癥千平與血小板減少有關，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程中得到恢復。血小板計數(shù)降低和恢復這種周期性模式在每周2次給藥的8個療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現(xiàn)象。平均血小板計數(shù)最低值約為基線的40％。在一項單藥治療的III期試驗中，血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數(shù)的關系列于表5。地塞米松組和千平組明顯出血事件的發(fā)生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。在每次給藥前應對血小板計數(shù)進行監(jiān)測。當血小板計數(shù)<25，000/μL，應停止治療，劑量降低后重新開始。已有因千平引起的血小板降低造成胃腸或大腦內(nèi)出血的報道，此類患者應考慮輸血。*血小板計數(shù)為50,000/μL是此試驗的入組合格性要求**1個患者的基線數(shù)據(jù)缺失·胃腸道不良事件在使用千平治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應補充體液和電解質(zhì)。因為患者接受千平治療可能引起嘔吐/腹瀉，應告知患者采取適當?shù)拇胧┮员苊饷撍�。應告知患者如果出現(xiàn)眩暈、頭暈、或虛脫應咨詢醫(yī)生。·腫瘤溶解綜合征因為千平是細胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負擔的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險。·肝功能損害的患者千平通過肝酶代謝，所以千平在肝功能損害患者體內(nèi)的清除可能下降。這類患者在使用千平治療時應嚴密監(jiān)測其毒性。·對駕駛及操作機械能力的影響千平會引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。·請置于兒童不易拿到處。

【千平禁忌】
對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。

【千平性狀】
千平為白色或類白色的塊狀物或粉末。

【千平有效期】
24個月

【千平批準文號】
（1）1.0mg：國藥準字H20183261（2）3.5mg：國藥準字H20183262

【千平生產(chǎn)企業(yè)】
正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司