乳癌術后輔助化療研究進展

　　1 輔助化療的適應證
　　經過數年的爭論，目前全球對哪類乳癌病人是否應當接受化療的問題在一定程度達成了一致，一般認為術后輔助化療是有益的，無論激素受體陰性或陽性，無論年輕或年老，對淋巴結陽性的病人應給予術后輔助化療，或單獨化療，或與內分泌治療合用；對淋巴結陰性的病人是否行輔助化療應根據預后指標判斷：對包塊直徑大于1.0 cm，ER陰性，浸潤性小葉癌，組織學分級為Ⅲ級，S級細胞比例顯著增高，脈管瘤栓以及Her²2neu陽性等病人應考慮行術后輔助化療。另外一些激素受體陽性的老年病人，可能僅接受單獨的內分泌治療已足夠。

　　2 病人個體危險度評估
　　早期乳癌試驗協作組(EBCTCG)系列研究認為，輔助化療可使病人的復發風險呈比例降低，但具體到某個病人治療的絕對價值則與其復發風險有關，后者可通過病人的預后因素分析得知，高危病人比低危病人更能從輔助化療中受益。但實際工作中醫生和病人都很難對危險程度進行評估。因此,一種被稱為Adjuvant的風險評估軟件因此誕生，醫生可以根據該軟件對病人作出因人而異的治療決策。2004年，在ASCO年會上，專家認為這種軟件可為輔助化療決策提供基于循證醫學的個體化信息。此外，日本和意大利報道了用基因表達譜分析預測乳癌化療療效的方法和結果。所有這些研究預示著人類利用基因來決策乳癌治療的分子醫學時代即將來臨。

　　3 輔助化療方案的選擇
　　3.1 非蒽環類藥物方案
　　在乳癌的輔助化療方案中，最經典的莫過于意大利米蘭的CMF方案，該方案自上世紀70年代起就成為探索其他新的乳癌輔助化療方案的對照。雖然時間過了30多年，80年代后期又出現了眾多包含含蒽環類藥物的治療方案，但CMF及其改良方案仍然被推薦應用于淋巴結陰性，尤其是老年病人或有心臟病史的乳癌病人的治療。 研究顯示，對年齡50歲以下的乳癌病人輔助化療減少年死亡率達26%，而且多藥聯合化療（如CMF方案）療效優于單藥化療。
　　3.2 含蒽環類藥物方案
　　20世紀80年代后期，含阿霉素等蒽環類藥物的方案如CA、CAF和CEF等，向經典的CMF方案發起了挑戰。
　　NSABP的研究結果顯示，4周期的CA相當于6周期的CMF的治療效果。兩個最有影響的國際權威組織已經提供了蒽環類藥物的有效性，一個是最新的ST.GALLEN共同聲明，認為一些含蒽環類藥物的方案優于CMF方案；另一個是牛津大學的匯總分析，分析顯示含蒽環類的化療方案比CMF方案總的絕對生存率高3個百分點，其中淋巴結陽性者高4個百分點，而陰性者高1.7個百分點。EBCTCG薈萃分析顯示，與CMF方案相比，含蒽環類藥物的CAF或CEF方案可使乳癌病人的5年和10年病死率分別降低3.5%和4.6%，絕對生存率提高2.7%。目前認為無特別的治療禁忌，含蒽環類藥物的方案可以作為淋巴結陽性的乳癌輔助化療的標準。
　　3.3 含紫杉類藥物方案
　　紫杉類藥物(紫杉醇、多烯紫杉醇)的問世是乳癌化療中的一個重要突破。紫杉醇能特異地結合到腫瘤細胞微管的β位上，導致微管聚合成團塊和束狀，并使其穩定，抑制微管區的正常重組，從而使腫瘤細胞增殖停止。美國FDA已正式批準紫杉醇作為乳癌的一線或二線化療藥物。上世紀90年代中期，紫杉醇開始用于乳癌術后的輔助治療。國際多中心研究CALGB9344為比較ADM聯合CTX的AC方案化療后加或不加紫杉醇對腋淋巴結陽性乳癌術后的療效，對3 121例乳癌病人進行4個周期的AC方案化療后，再隨機分為加紫杉醇(175 mg/m2)組或不加紫杉醇組，再化療4個周期，臨床結果顯示，加用紫杉醇組的6年無病生存期和總生存期均有顯著改善，從而確認了紫杉醇在標準AC方案化療4個周期后能進一步提高療效。

　　4 輔助化療的實施
　　4.1 劑量強度
　　劑量²密度²效應的關系是藥理學的基礎，化療劑量強度包括化療周期數及每個周期化療藥物的劑量。在輔助化療中，人們已認識到輔助化療的持續時間可能是療效決定因素，但隨機臨床研究發現，12個周期的CMF方案對乳癌的治療效果和6個周期的療效相當，10個周期的CA方案也不優于5個周期，因此，增加的化療周期數并不能提高療效；齊魯醫學雜志2009年4月第24卷第2期 Med J Qilu, April 2009, Vol.24, No.2另外，也有證據顯示，低于某個閾值的治療持續期可能會產生不利的結果，因此，減少周期數，即使總劑量不變，療效也會受到影響。目前認為術后6～8個周期的化療是普遍接受的合理輔助化療期限，延長化療時間或給予更多周期化療并不提高療效。長期以來，關于乳癌高劑量化療(HDCT)在乳癌治療中的作用并無一致意見，為了證實HDCT在乳癌中的作用，美國癌癥和白血病組織等相繼開展了乳癌HDCT的隨機化研究，并陸續發表了研究報告，結果顯示，4項研究中有3項表明HDCT對乳癌治療效果并不優于傳統的治療方法。張嘉慶等研究表明，在重組人粒細胞集落刺激因子、外周血干細胞或骨髓移植支持下，大劑量輔助化療有助于提高乳癌的5年生存率和總生存率，但僅對HER²2高表達腫瘤有效，對其余則無多大幫助。臨床研究至今尚無法證明超大劑量化療的效果優于標準劑量化療。
　　4.2 輔助化療與放療的順序
　　輔助化療與放療誰先誰后目前意見尚未統一，臨床上有４種選擇：①先化療，后放療；②先放療，后化療；③同期化療放療；④夾心治療，即化療→放療→化療。既往回顧研究認為，延長放療會增加局部復發率，但對復發轉移的高危病人，理論上更應強調盡早開始術后輔助化療。另外，尚需考慮到放療的同時或放療后能否接受足夠或大劑量化療。一般認為，局部復發可通過再次手術或放療獲得機會，而一旦出現遠處轉移，病人幾乎沒有治愈機會。因此，目前在缺乏有力證據的情況下，建議輔助化療應在放療前進行。

　　5 輔助化療的遠期毒性
　　對任何可以治愈病人而言，關注遠期毒性的危險性是很自然的。目前已觀察到遠期毒性包括心臟毒性、誘發白血病，主要發生在含蒽環類藥物方案，其發生率很低，小于１％。

    6 展望
　　乳癌的發病率越來越高,而且呈年輕化趨勢，激發了人們對乳癌診治進行不斷探索，生物靶向治療為乳癌的治療開辟了新天地，與非選擇性的單一的細胞毒性藥物相比, 生物靶向治療是針對發病機制的多環節作用的新型抗腫瘤治療模式，其治療的高特異性和相對較低的毒副反應使其有可能成為未來最有希望的腫瘤治療手段。乳癌治療的新的可能的靶點及其對應的靶向治療措施有：①人類的抗HER²2單克隆抗體： 赫賽汀（Herceptin）；②細胞信號轉導分子：包括蛋白酪氨酸激酶抑制劑、法尼基轉移酶抑制劑、MAPK信號轉導通路抑制劑、細胞周期調控劑；③腫瘤新生血管、淋巴管新生血管、淋巴管生成抑制劑；④宿主²腫瘤微環境調節劑；⑤端粒酶抑制劑；⑥促進惡性細胞向成熟分化誘導劑；⑦特異性殺傷癌細胞：抗體或毒素導向治療。上述這些新的治療措施雖然絕大多數還處在臨床前期的研究階段，但相信它們將對乳癌的治療帶來更大的希望。