新型芳香化酶抑制劑依西美坦分析

    依西美坦(Exemestane)是第三代芳香化酶抑制劑，臨床上主要用于絕經后婦女晚期乳腺癌的治療，它可以與芳香化酶的底物結合位點不可逆地結合，使芳香化酶失活，從而降低血漿中雌激素水平。

藥理作用： 

    在動物體外及體內實驗中，本品都顯示強大而專一的芳香化酶的抑制作用。在共存培養中，本品可與芳香化酶的自然底物雄甾烯二酮競爭，與芳香化酶結合，其表觀抑制常數為4.3納摩爾/升，抑制作用是氨魯米特者的150倍。在不加底物的預培養中，本品與人的芳香化酶呈不可逆結合，從而使酶喪失活性。本品達到50%抑制所需時間為15.1分鐘，所需濃度為66.5納摩爾/升。

藥代動力學：

    一項對健康絕經后婦女(部分有乳腺癌史)進行的藥動學研究顯示，其兩種制劑(薄膜衣片和硬膠囊劑)的吸收速率和吸收程度相近，具有生物等效性。本品口服吸收迅速，其Tmax為1～2小時。飯后服用25毫克，Cmax為17.7納克/升。按1，2.5，5，10毫克/天多劑量服藥時，Cmax分別為0.83，2.18，7.29和11.04納克/升，呈劑量依賴性。T1/2為24小時。飯后單次口服本品25毫克，藥時曲線下面積(AUC)為41納克/小時/升。當按1，2.5，5，10毫克/天多劑量服藥時，其AUC0~24值分別為2.3，6.02，15.24和29.98納克/小時/升，顯示在治療劑量范圍內具有線性藥動學性質。然而單次給藥超過治療劑量時，也會出現非線性藥動學現象。食物可加速依西美坦的吸收。

臨床應用評價：

    一項雙盲、多中心、隨機的Ⅲ期臨床試驗，以甲地孕酮為對照藥，納入769例患者均為他莫昔芬治療無效或治后復發的絕經后婦女乳腺癌患者。治療組366例，口服本品25毫克/天；對照組403例，口服甲地孕酮40毫克，每天四次。結果表明，治療組總有效率為15.0%，而對照組為12.4%。其平均生存時間明顯大于甲地孕酮，甲地孕酮為123.4個星期(P＝0.039)，而此時本品尚未達到平均生存時間。平均有效持續時間有顯著差異，治療組60.1周，對照組49.1周，P＝0.025。經過本品治療的患者，其腫瘤再度惡化的時間晚于甲地孕酮治療的患者(20.3周對16.6周，P＝0.037)，治療失敗的時間較甲地孕酮組晚(16.3周對15.7周)。依西美坦作為絕經后婦女晚期乳腺癌的二線治療藥物，療效優于甲地孕酮。

不良反應：

    主要有輕中度惡心、面部潮紅、眩暈、多汗和頭痛(5%)；失眠、皮疹、全身及腹部疼痛、厭食、嘔吐、抑郁、脫發、雙足浮腫、便秘、消化不良及體重改變(2%)。嚴重不良反應較少見，優于甲地孕酮。

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