注射用唑來膦酸不良反應的臨床研究

   導讀雙膦酸鹽治療骨轉移的主要目的是減少骨相關事件、緩解癥狀和提高生活質量。唑來膦酸長期應用的耐受性目前尚不明確，同時存在腎毒性、頜骨壞死、電解質紊亂、心房顫動等不良反應。正確的認識這些不良反應，對不良反應的防治、擴大唑來膦酸使用的適應癥有著重要的意義。��

　　唑來膦酸是由瑞士諾華公司研發的咪唑雜環雙膦酸鹽，屬于第三代雙膦酸鹽類藥物，于2000年10月在加拿大首次上市，隨后在歐盟、美國等80多個國家或地區獲得批準，用于治療惡性腫瘤所致高鈣血癥及多發性骨髓瘤和實體瘤的骨轉移。該藥能有效的治療高鈣血癥、晚期腫瘤骨轉移和變形性骨炎，降低骨相關事件的發生，緩解癥狀，提高生活質量。其生物活性已被臨床前試驗證實是至今已發現的藥物中抗骨吸收能力最強的[3]，作用約是前幾代雙膦酸鹽的100~850倍[4]，也是目前FDA批準的唯一對實體瘤骨轉移有效的雙膦酸鹽藥物。

 

　　唑來膦酸不良反應的臨床研究

　　1 腎臟毒性:與其他雙膦酸鹽相似，唑來膦酸具有一定的腎臟毒性，并可導致肌酐升高，這與其快速腎臟排泄有關，尤其是伴有惡性腫瘤和腎功能障礙者，因為他們需要接受大劑量的靜脈給藥。除確保使用正確的藥物劑量和輸注時間外，預防是減少腎毒性的主要措施。建議所有應用唑來膦酸的患者，在每次靜注唑來膦酸前應檢查腎功能；患者（尤其是老年患者以及正在接受利尿治療的患者）在接受唑來膦酸治療前應補充水份；唑來膦酸的滴注時間不應少于15分鐘；在滴注唑來膦酸后也應考慮監測腎功能，尤其對于那些高危患者；當與其他可影響腎功能藥品聯合使用時應謹慎。研究認為只有進行了足夠的水化，且血清肌酐水平<3.0mg/dL(高鈣血癥時<4.5mg/dL)時應用唑來膦酸的治療獲益才大于可能的風險。��

　　2 頜骨壞死:雙膦酸鹽相關的頜骨壞死是從2003年開始被描述和認識的。雖然雙膦酸鹽類藥物導致骨壞死的原因尚不明確，但目前認為這類藥物所具有的強大的抑制破骨細胞活性和可能影響骨血管生成的作用機制，可能是導致骨壞死的原因。對于應用唑來膦酸藥物治療時間較長、老年多發性骨髓瘤的患者和用藥期間有拔牙、口腔或牙周手術等操作者骨壞死的風險增大。ADRAC推薦所有考慮使用雙膦酸鹽的患者都應該知道下頜骨壞死的癥狀，而且用藥之前應該進行牙齒的評估和操作。��

　　3 電解質紊亂:雙膦酸鹽可以導致低鈣、低磷和高鎂血癥等電解質紊亂，最常見的是低鈣血癥，尤其在高鈣血癥的患者中更加容易發生。一項唑來膦酸的Ⅲ期床研究中，唑來膦酸組中39％的患者觀察到低鈣血癥，而對照組中僅為7％。故在唑來膦酸的使用中，推薦補充鈣和維生素D。��

　　4 心房顫動:2007年開始有報道稱雙膦酸鹽類藥物可增加心房顫動風險，FDA隨后對其安全性治療進行了評估，其中一項較大規模的唑來膦酸臨床研究顯示，服藥組嚴重心房顫動事件的發生率具有顯著統計學意義。然而，縱觀所有研究結果，嚴重或非嚴重心房顫動發生率與藥物沒有明顯關聯性，增加劑量和延長服藥周期，也未見心房顫動發生率呈相關性增加。

 

　　5 其他:其他常見的不良反應主要是流感樣癥狀（發熱、關節痛、肌痛和骨痛），另外還有頭暈頭痛、胃腸道反應、疲勞乏力、貧血、皮膚反應、呼吸困難、水腫、味覺倒錯等，大多數為輕中度反應，一般給予支持治療即可。2009年歐盟委員會研究發現，唑來膦酸最常見的副反應多為一過性的劑后癥狀，這些癥狀大多數發生在給藥后的前3天，且會在發生后3天內自行緩解。��

 

　　唑來膦酸是第一個也是唯一一個被批準用于治療各種腫瘤骨轉移相關并發癥的雙膦酸鹽，以降低骨相關事件的發生、減輕疼痛、提高生活質量，關于其長期應用的耐受性目前尚不明確。建議所有使用唑來膦酸的患者，使用前詳盡告知其不良反應發生的風險，充分評估用藥利弊，除了考慮用于治療腫瘤引起的高鈣血癥且治療益處大于風險之外，一般不推薦該藥用于伴有嚴重腎損害的患者。如果治療期間患者出現不良反應，應及時給予對癥處理或酌情減量甚至停用唑來膦酸。

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