腎癌免疫治療生存分析

導讀：腎癌又稱腎細胞癌，起源于腎小管上皮細胞，可發生于腎實質的任何部位，少數侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發病與吸煙、解熱鎮痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關，另有些職業如石油、皮革、石棉等產業工人患病率高。治療主要是手術切除，放射治療化學治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應用于腎癌，使得該病治療取得突破性進展。

 
 腫瘤生物免疫治療

腎癌免疫治療的生存分析
作者：李海潮　王瑾，山西醫科大學附屬大同第三醫院泌尿外科
《中華現代外科學雜志》2005年6月2卷12期
　　【摘要】 目的 回顧分析腎癌患者行根治術及根治術聯合不同方式免疫治療，對患者生存率的影響。方法 通過對135例腎癌根治術后患者應用不同的免疫治療分組：第1組，患者聯合應用白介素和干擾素38例； 第2組，患者術后單獨應用干擾素30例；第3組，患者單獨應用白介素32例；第4組，患者35例僅行腎癌根治術；隨訪時間為4～60個月，平均為(45．8±11.7)個月，分析4組臨床資料及治療效果。結果 第1組1、3、5年生存率分別為83％、75％、58％平均生存期(485±6．7)個月，半數生存期(37±13．2)個月，均高于第2、3、4組。生存曲線比較，第1組與2、3組差異有顯著性(P<0．05)，第2、3、4組之間差異無顯著性(P>0．05)。結論 腎癌術后患者采用聯合免疫治療可以顯著提高患者生存時間。
　　【關鍵詞】  腎腫瘤；免疫治療；白細胞介素；干擾素；生存分析
　　Survival analysis on renal cell carcinoma patients underwent immunotherapy
　　LI Hai-chao,WANG Jin.
　　Third Hospital of Datong,Datong 037008,China
　　【Abstract】  Objective To determine the efficacy of different immunotherapy in radical nephrectomy for renal cell carcinoma.Methods 135 patients with renal cell carcinoma were divided into 4 group,interleukin and interferon;interferon alone;interleukin alone were administered in 1,2,3 group and 4 group only was done radical nephrectomy .All patients have been followed up for four months to sixty months.Results　Kaplan-Meier was applied to probe into efficacy of different immunotherapy.The 1,3,5 year survival rate of group 1were 83％,75％,58％ respectively.The mean survival time was 48．5±6．7 months.Conclusion This study suggests that the prognosis of patients with renal cell carcinoma have a long-time survival and good quality of life .Immunotherapy was optimal scheme to treat patients with renal cell carcinoma.
【Key words】  renal cell carcinoma;immunotherapy;interleukin;interferon;survival analysis

　　腎癌在惡性腫瘤中約占3％左右，根據1990～1992年我國22個省(市、自治區)抽樣居民惡性腫瘤死亡率及死因構成比統計，腎腫瘤的死亡率約為0．32／10萬人，占惡性腫瘤死亡的0．30％，排行21位。因此，如何改進腎腫瘤患者的治療具有重要意義。腫瘤治療在傳統上分為三大療法：外科手術、放射療法、化學療法，前兩種方法只對局限性腫瘤有效，其作用往往只限于縮小原發部位的腫塊，而大部分死于惡性腫瘤的患者多為原發腫瘤全身擴散所致；化療雖超過外科手術、放射療法的局限性，可以治療腫瘤全身播散的患者，但是其副作用較大，患者往往難以耐受。近年來興起的免疫治療不但具有化療的優點，而且毒副作用小，備受醫學界關注。1996～2004年我院共收治經病理證實為腎癌的198例患者，對其中135例患者進行了系統性治療并隨診。
　　1  資料與方法
　　1.1  一般資料  本組135例，男78例，女57例，年齡41～72歲，平均(53．5±11.4)歲。因臨床體檢發現的無癥狀腎癌為64例，其余71例中因泌尿系癥狀就診，其中血尿15例，腰痛29例，腫塊23例，二聯征(具備血尿、腰痛、腫塊三者中任意兩項)12例，三聯征(血尿、腰痛、腫塊)4例，腫瘤患者的腎外表現中，體溫升高者38例，高血壓6例，貧血者11例，血沉增快者41例。
　　1.2  特殊檢查  KUB 135例，32例發現腎影增大和(或)有鈣化影，IVP135例，有12例患側不顯影，25例腎
盂腎盞變形或有壓跡。B超135例，提示腫瘤大小及部位。CT 135例，均為陽性發現，并協助分期。
　　1.3  腫瘤的分期及病理
　　1.3．1  分期  腫瘤直徑3～10cm者71例，3cm以下25例，10cm以上39例，根據手術及病理報告，參照Robson’s分期原則，Ⅰ期腎癌26例，Ⅱ期腎癌37例，Ⅲ期腎癌48例，Ⅳ期腎癌24例，腎靜脈主干癌栓2例，下腔靜脈瘤栓1例，局部淋巴結轉移61例。
　　1.3．2  病理類型  透明細胞癌129例，顆粒細胞癌4例，混合細胞癌1例，未分化癌1例。
　　1.4  治療方案  上述患者，經第11肋間入路56例，經腹入路79例，均行腎癌根治手術，其中61例行淋巴結清掃術，1例切開下腔靜脈取瘤栓。術后隨機分為4組治療：第1組患者聯合應用白介素和干擾素，白介素100萬u+干擾素300萬u交替注射，6個月為1個療程；第2組，患者術后單獨應用干擾素按照遞進式給藥，即300萬u每周3次共1周，600萬u每周3次共1周，900萬u每周3次共8～10周；第3組患者單獨應用白介素，100萬u每周3次共6周，至少行2個療程，上述患者均接受系統性免疫治療，第4組患者僅行根治性手術。所有患者術后定期行血生化、血鈣、磷、B超、CT檢查，嚴密隨訪生存狀況。
1.5  統計學方法  所有數據用均數±標準差(±s)來表示，采用生存分析法(Kaplan-Meier)，計算平均生存期和半數生存期并繪制生存曲線。組間比較采用Log Rank方法。
　　2  結果
    4組病例隨訪時間4～60個月，平均(45．8±11．7)個月，4組1、3、5年生存期、平均生存期、半數生存期見表1，生存曲線見圖1。
　　表1  4組患者1、3、5年生存率、平均生存期和半數生存期比較略
　　圖1  生存曲線圖　略
第1組與第2、3、4組相比P<0．05，第2、3、4組相比P>0．05，  表示生存曲線中病例觀察的最長時間為5年，5年以后不在此曲線內。
　　3  討論
　　腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一，嚴重危害著人類的生命。在傳統治療基礎上，免疫治療的臨床應用，開辟了對腎癌治療的新途徑，下面分別討論其抗腫瘤的特性。
　　白介素2(interleukin-2，IL-2)主要由成熟的T淋巴細胞(絕大部分為CD+)產生。近20年來，對其生物學特性及臨床應用進行了廣泛的研究。IL-2的生物學特性：(1)刺激絕大多數T淋巴細胞生長；(2)促進細胞因子分泌；(3)增強自然殺傷細胞(NK)、LAK細胞及其他殺傷細胞的抗腫瘤效應；(4)通過增強黏附分子的表達(ICAM-1、ELAM)而增強內皮細胞活性［3］。然而，以不同劑量、不同療程、不同給藥方式單獨應用IL-2的廣泛研究顯示其療效較差［4］。從本試驗中的生存曲線上可以得到反映。其較普通患者半數生存期差異無顯著性。
　　干擾素(interferon，IFN)是一種重要的調節免疫的細胞因子，對大多數腫瘤具有明顯的治療作用。其主要機制包括下述幾方面：(1)IFN抑制癌基因的表達，現已證明，許多癌癥的發生與癌基因的表達有關系。現在人類已經發現多種癌基因及癌相關基因，INF可對癌基因進行調控，進而抑制細胞向惡性轉化；(2)INF抑制腫瘤細胞的分裂，大量體內、外試驗證實：INF對腫瘤細胞及正常細胞的分裂有明顯的抑制作用，這一活性被稱為“抗細胞分裂活性”，腫瘤細胞繁殖極為活躍，故INF對腫瘤細胞抑制作用要比正常細胞敏感的多［5］；(3)INF誘導腫瘤細胞的分化；(4)INF調動機體免疫系統殺傷腫瘤細胞。從目前臨床已進行的實驗來觀察，其單獨應用緩解率為0～50％平均為10％～15％［2］，從我們對腎癌術后的患者應用INF的觀察結果來看，其平均生存期、半數生存期亦無明顯提高。
　　本組的臨床研究還表明：聯合應用INF和IL-2對腎癌預后有顯著的提高，這與李曉詩［6］用小劑量IL-2、α-INF、α-腫瘤壞死因子(α-TNF)聯合治療多種惡性腫瘤的研究結果相似。還有報道［7］單用α-IFN、γ-IFN、TNF和三苯氧胺(famoxifen)時，對乳腺細胞的抑制作用僅為12％～39％，而當兩兩配伍時，抑制作用高達52％～80％。因此，多方面實驗證明采用聯合使用的免疫治療方案是有效的、合理的，可以顯著提高惡性腫瘤的臨床療效。
另有研究顯示，IFN還可以增強放療、化療的作用［8］，例如： IFN可增強順鉑和5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗腫瘤效果。但無論免疫制劑之間或與放、化療聯合增強療效的內在機制尚不明確，有待于進一步研究。
　　【參考文獻】
　　1  馬建輝.腎癌的外科治療現狀.中華泌尿外科雜志，2003，24（8）：569-572.
　　2  曾學清，段功香，潭邦青，等.干擾素在抗腫瘤方面的應用.中國生化雜志，2003，24（4）：215-217.
　　3  梁輝，李曉飛.晚期腎癌的免疫治療.國外醫學・泌尿系統分冊，2003，23（4）：349-352.
　　4  Mickisch GHJ,Garin A,Van Poppel H，et al.Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metasticrenal-cell carcinoma:a randomised trial.Lancet,2001,358:966-970.
　　5  楊吉呈，李麗鵝.基因工程IFN-α 2a和IFN-α 2b對腫瘤細胞生長的抑制作用.實用癌癥雜志，1999，14（3）：163-166.
　　6  李曉詩，王育才，吳剛，等.小劑量IL-2和IFN-α和TNF-α聯合治療惡性腫瘤的免疫學與臨床研究.臨床腫瘤學雜志.2001，6（4）：317-319.
　　7  Flanigan RC,Salmon SE.Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell.Cancer，2001,345:1655-1659.
　　8  Mickisch GH,Garin A.Radical nephrectomy plus interferon- alfa- based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metasta- tic renal cell cacinoma:a randomized trial.Lancet,2001,358:966-970.


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