惡性淋巴瘤生物治療

惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結及其他器官中的淋巴組織的惡性腫瘤，分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在過去的三十年里，非霍奇金淋巴瘤在世界范圍內的發(fā)病率幾乎增長了一倍。人口老齡化、HIV感染和環(huán)境污染可能是其發(fā)病率增長的原因。在治療方面，新化療方案不斷涌現(xiàn)。以侵襲性非霍奇金淋巴瘤為例：第一代化療方案包括COP （或CVP）、CHOP、MOPP、HOP、CHOP-Bleo/BACOP和COMLA；第二代化療方案包括COP-BLAM、ProMACE-MOPP、M-BACOD 和m-BACOD；第三代化療方案包括COP-BLAM III、COD-BLAM IV、MACOP-B、ProMACE-CytaBOM以及大劑量ADM+Ara-c[1]。雖然第二代和第三代化療方案較第一代化療方案更為強烈，但Fisher等對1138名患者開展的一項前瞻性隨機研究顯示，m-BACOD、ProMACE-CytaBOM和MACOP-B等方案在增加毒性的同時，3年無病生存率和3年總生存率方面并不優(yōu)于CHOP方案。CHOP方案成為治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤的“金標準”。然而這也提示傳統(tǒng)細胞毒化療藥物進一步提高惡性淋巴瘤臨床療效的空間可能十分有限。
20 世紀80 年代中期以來, 腫瘤生物治療逐漸成為繼手術治療、放射治療和化學治療三大常規(guī)治療后的第四種治療模式。它通過調節(jié)抗腫瘤免疫反應或者調節(jié)腫瘤生物學行為（生長、凋亡、分化、轉移、血管生成等）達到抗腫瘤目的，包括體細胞治療、細胞因子、單克隆抗體、核酸等生物大分子治療以及特異性靶向腫瘤信號轉導通路的小分子藥物治療。與細胞毒性藥物相比，生物治療具有自身的特殊性，主要表現(xiàn)為：①治療“個體化”;②生物治療非細胞毒性，副反應較輕，最佳適應證主要是早期惡變或微小惡變;③生物治療制劑的劑量、生物學效應和臨床療效與毒性存在著非線性關系。實驗室質量控制很重要;④惡性腫瘤生物治療臨床試驗技術要求不同。
一、被動免疫治療
1）單克隆抗體
 抗CD20抗體美羅華（IDEC-C2B8，Rituximab，Rituxan）
CD20表達于幾乎所有的正常B細胞和惡性B細胞，卻不表達于干細胞。美羅華是人-鼠嵌合性抗CD20單克隆抗體，不在人體內引發(fā)人抗鼠抗體（HAMA）。其抗腫瘤機制：抗體依賴性的細胞殺傷作用（ADCC）、補體依賴性的細胞殺傷作用（CDC）、誘導腫瘤細胞凋亡和化療增敏作用。
① 美羅華用于濾泡性非霍奇金淋巴瘤
一項多中心II期臨床研究觀察了美羅華對166例復發(fā)性、難治性濾泡性或轉化型非霍奇金淋巴瘤患者的臨床療效。結果總緩解率（OR）為48%，其中完全緩解率達6%，中位腫瘤進展時間為12個月。對于初次治療有效然后進展的患者，再次接受美羅華治療的緩解率仍可達40%，中位腫瘤進展時間為17個月[3]。最常見的不良反應包括在輸液過程中出現(xiàn)寒顫和發(fā)熱，偶爾可見低血壓。這一臨床研究促使美國食品藥物管理局（FDA）于1997年11月26日批準美羅華用于CD20陽性的復發(fā)性或難治性低度惡性或濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤，成為首個批準用于腫瘤治療的單克隆抗體。由Marcus[4]報告的一項臨床III期隨機對照研究比較了美羅華聯(lián)合化療與單用化療在濾泡性非霍奇金淋巴瘤一線治療中的價值。 
ASCO 2004會議ECOG 1496研究進一步證明將美羅華納入一線治療可延長無進展生存期[5]。322例惰性非霍奇金淋巴瘤患者先接受6個療程CVP方案化療，隨后可評價療效的305例患者被隨機分為兩組：一組157例患者接受美羅華維持治療(375 mg/m2 每周一次靜脈注射，共4次。每6月重復一個療程，共4個療程)；另一組148例患者為觀察組。由于該研究的中期分析已顯示美羅華維持治療組與觀察組的中位無進展生存期分別為4.2年和1.5年(p=0.00003)，具有明顯優(yōu)勢。因而該研究在2003年11月被提前中止。經過2年的隨訪觀察，CVP治療后美羅華維持治療組和CVP治療組的無進展生存率分別為73%和43%，而兩組的3/4度毒性無差別。CVP治療后美羅華維持治療組和CVP治療組的總生存率分別為96%和89%。無進展生存期的改善與CVP治療后殘留病灶的組織類型及數(shù)目無關，而入組時腫瘤負荷大、濾泡性NHL以及CVP治療后殘留病灶小的患者采用美羅華維持治療受益最大。
在惰性淋巴瘤的挽救治療方面，德國低度惡性淋巴瘤研究協(xié)作組(GLSG)將147例復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和淋巴漿細胞性淋巴瘤隨機分為FCM（氟達拉濱＋環(huán)磷酰胺＋米托蒽醌）聯(lián)合美羅華治療組和單用FCM治療組。對于65例可評價的濾泡性淋巴瘤患者，F(xiàn)CM聯(lián)合美羅華較單用FCM可提高總緩解率（94% vs75%）、完全緩解率（44% vs 25%）和無進展生存期（p=0.0134）。全組患者的總生存期以聯(lián)合治療組更長（p=0.002）[6]。
瑞士臨床腫瘤研究協(xié)作組(SAKK)Ghielmini等開展了一項美羅華維持治療的臨床研究。共202例濾泡性淋巴瘤初診病例或耐藥/復發(fā)病例隨機分為美羅華常規(guī)方案組和美羅華維持治療組。后者在第3、5、7和9月分別給予美羅華單次輸注。在185例可評價患者中，誘導治療對初診患者的腫瘤緩解率為67%，而對經治患者的腫瘤緩解率為46%(p<0.01)。中位隨訪時間35個月，美羅華維持治療組的無事件生存率提高了近1倍(23.2個月 vs 11.8個月，p=0.024)，其中對初診病例最為肯定(36個月 vs 19個月，p=0.009)。維持治療組的中位緩解持續(xù)時間也明顯延長(36個月 vs 17個月，p=0.009)。美羅華維持治療并未增加毒性[7]。
② 美羅華用于彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤
1998年，Coiffier等報告了一項由9個中心參加的前瞻性隨機II期臨床研究，結果顯示美羅華單藥對54例復發(fā)或難治性侵襲性淋巴瘤患者（大部分為彌漫大B細胞性淋巴瘤患者）的總有效率為31%，其中完全緩解率為14%，中位TTP為246天[8]。2001年Vose等報告的一項II期臨床研究顯示，美羅華聯(lián)合CHOP（R-CHOP）方案作為33例侵襲性非霍奇金淋巴瘤的一線治療，總緩解率為94%，其中完全緩解率為61%。其中國際預后指數(shù)（IPI）＜2的患者總緩解率為100% (15/15)，完全緩解率為67%（10/15）；而IPI≥2的患者完全緩解率為56% (10/18)，部分緩解率為33%（6/18）。這項研究經長期隨訪，患者5年無進展生存率為80%，5年總生存率為87%[9]。在這一研究結果基礎上，2002年Coiffier等報告了GELA　LNH　98.5 III期臨床研究，觀察R-CHOP方案治療399例彌漫大B細胞性淋巴瘤患者的，所有患者年齡介于60歲-80歲，平均年齡為69歲[10]。對其中328例患者進行的中期分析顯示，R-CHOP治療組在完全緩解率、（腫瘤進展、復發(fā)、更換治療和死亡）事件發(fā)生數(shù)、無事件生存率和總生存率方面均明顯優(yōu)于CHOP治療組。通過僅12個月的隨訪，兩種治療的差別就已具有統(tǒng)計學差別，并在2年隨訪時得到進一步證實。與單用CHOP方案相比，R-CHOP方案可使治療失敗率減少42%（95%可信區(qū)間CI為0.44-0.77），使死亡風險降低了36%（95%可信區(qū)間CI為0.45-0.89）。而且重要的是，R-CHOP方案并不增加治療對患者的毒性。 
兩組患者發(fā)生3度或4度毒性的機會相似。R-CHOP方案在延長患者生存方面的優(yōu)勢提示這一方案應取代CHOP方案，成為侵襲性非霍奇金淋巴瘤的標準治療方案。與先前的高強度化療或者干細胞移植支持下的大劑量化療不同的是，患者從R-CHOP方案中獲益并不僅局限于某一亞組的患者。表現(xiàn)在隨訪3年和4年的無事件生存率方面，低危和高危患者均可從R-CHOP方案中獲益（見表4－5）。另一方面，60歲至70歲患者與大于70歲患者在總生存率和無事件生存率方面也同樣均可從R-CHOP方案中獲益。GELA LNH　98.5研究確立了R-CHOP方案作為彌漫大B細胞性淋巴瘤老年患者一線標準治療的地位[11]。
在ASCO 2004會議上，Pfreundschuh等報告了MInT（MabThera International Trial）臨床研究結果。這是由18個國家參與的一項大型III期隨機臨床研究。目的在于評價美羅華聯(lián)合CHOP或CHOP類似化療方案用于治療年齡低于60歲的低危彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤患者的價值。該研究共招募了824例患者。于2003年12月首次對326例患者進行中期分析。本研究在2003年12月由于已達到改善治療失敗時間（TTF）的終點而提前中止。在完全緩解率方面，R-CHEMO組明顯優(yōu)于單用CHEMO組(85% vs 65%; p < 0.0005)；在疾病進展率方面，R-CHEMO組也明顯優(yōu)于單用CHEMO組(5% vs 16%; p = 0.0018)；中位隨訪24個月，由于R-CHEMO組無事件發(fā)生率明顯優(yōu)于單用CHEMO組(81% vs 58%; p < 0.000005) ，因此R-CHEMO組具有更長的治療失敗時間；中位隨訪時間24個月，兩年總生存率也是R-CHEMO組更優(yōu)(95% vs 85%；p = 0.0026)。兩組患者出現(xiàn)3/4度不良反應的發(fā)生率無差別。MInT研究首次發(fā)現(xiàn)含有美羅華聯(lián)合化學治療也同樣適用于18歲至60歲具有良好預后因素的彌漫大B細胞性淋巴瘤患者[12]。 
③ 美羅華用于套細胞淋巴瘤
在ASCO 2004會議上，德國低度惡性淋巴瘤研究協(xié)作組(GLSG)的一項隨機研究將R-CHOP或CHOP方案作為122例III/IV期套細胞淋巴瘤患者的一線治療。結果R-CHOP組的完全緩解率達到34%，而單用CHOP組的完全緩解率為7%(p=0.00024)。二者的總緩解率分別為94%和75% (p=0.005)。但腫瘤進展時間和22個月的生存率兩組也無差別。R-CHOP組3/4度中性粒細胞減少的發(fā)生率也比單用CHOP組稍高(63% vs 53%；p=0.01)。對于50例可評價療效的復發(fā)性套細胞淋巴瘤患者，美羅華聯(lián)合FCM方案可提高總緩解率和完全緩解率，并延長患者的總生存期 [13]。另一項臨床研究顯示R-CHOP聯(lián)合沙利度胺方案對復發(fā)性套細胞淋巴瘤有效[14]。 
④ 美羅華用于霍奇金淋巴瘤
德國霍奇金淋巴瘤研究協(xié)作組（GHSG）的一項II期臨床研究顯示美羅華對復發(fā)性淋巴細胞為主型或者CD20呈陽性的其他亞型的霍奇金淋巴瘤患者安全、有效。入組標準是超過30%的淋巴瘤細胞表達CD20。14例患者接受375 mg/m2美羅華治療，每周一次，共四次。所有患者先前至少接受過一個方案的化學治療。離初診的中位時間達9年。結果8例完全緩解，4例部分緩解，2例進展。總緩解率為86%。中位隨訪12個月，在12例達到緩解的患者中9例仍維持腫瘤緩解。副作用包括一過性的鼻炎、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和惡心，程度為輕度至中度，適合門診治療[15]。 
2）其他單克隆抗體
CD52在正常T和B淋巴細胞和惡性淋巴細胞呈高表達，卻不表達于造血干細胞。2001年，美國FDA于批準抗CD52人源化單克隆抗體Alemtuzumab (Campath 1H) 用于治療B細胞慢性淋巴細胞白血病。CD80是表達于濾泡性淋巴瘤等其他淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的免疫共刺激分子。Czuczman等在ASCO2003報告靈長類化的抗CD80單克隆抗體IDEC-114用于濾泡性淋巴瘤的I/II期臨床研究[16]。I-II期臨床試驗顯示，抗CD22抗體Epratuzumab（hLL2）單藥或聯(lián)合美羅華對復發(fā)性或難治性的惰性或侵襲性非霍奇金淋巴瘤有效，而且安全性好。人類白細胞抗原(HLA-DR抗原)主要表達于正常或惡性B淋巴細胞。目前，抗HLA-DR單克隆抗體Apolizumab（Hu1D10）治療復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤和粘膜相關性淋巴瘤的臨床試驗正在進行中。 
二）放射免疫治療
核素標記CD20抗體可以不必完全依賴CDC和ADCC，而主要是依賴射線殺傷腫瘤細胞。體內和腫瘤細胞表面相應抗原直接接觸就能發(fā)揮作用，對于瘤體積大、內部血供較差的腫瘤組織依然有效。與單一使用美羅華相比，發(fā)射的β- 粒子可以穿透多個細胞直徑距離，因而可以通過“交叉火力”根除表面抗原調變的腫瘤細胞。這種特點還允許它可以殺傷抗原陰性突變的、位于腫瘤深部抗體穿透有困難的細胞。放射免疫治療在非霍奇金淋巴瘤取得成功的原因一方面在于非霍奇金淋巴瘤屬于放射敏感性腫瘤，另一方面在于它克服了并非所有腫瘤細胞均負載特定抗原以及并非特異性抗體均能達到所有腫瘤細胞的缺點。
2002年2月19日，Zevalin（ibritumomab tiuxetan）成為第一個得到FDA批準的放射免疫治療藥物，適用于復發(fā)的或頑固性低度惡性非霍奇金氏淋巴瘤患者。Zevalin是由有效成分鼠源性抗CD20抗體ibritumomab通過穩(wěn)定的巰基共價鍵與連接螯合劑tiuxetan化學結合而形成的一個免疫軛合物。它可與111In或90Y形成穩(wěn)定的、具有嚴格構象的絡合物。I期臨床試驗推薦的標準給藥方法是第1天注射美羅華250 mg/m2，目的在于清除外周B細胞從而有利于放射性同位素最大限度地富集于腫瘤；隨后注射185 MBq 111In-Zevalin，然后分別三次全身掃描，目的在于觀察腫瘤部位能否攝取Zevalin，如果掃描結果呈陰性，即腫瘤部位不能濃集111In-Zevalin，則該病人無法用90Y-Zevalin治療；第8天再予美羅華250 mg/m2注射，隨后注射14.8 MBq/Kg (0.4 mCi/Kg，<118 MBq) 90Y-Zevalin。在一項III期臨床隨機對照研究中，143例化療耐藥的濾泡性或轉化型非霍奇金淋巴瘤被隨機分為兩組，一組在美羅華250 mg/m2靜脈用藥后接受90Y-Zevalin 0.4 mCi/kg治療，另一組僅接受美羅華375 mg/m2靜脈用藥，給藥周期為每周一次，共4次。結果Zevalin治療組患者的總緩解率為80%，其中完全緩解率為30%，CRu為4%；而美羅華治療組患者的總緩解率為56%，其中完全緩解率為16%，CRu為4%。Kaplan-Meier生存分析顯示Zevalin治療組和美羅華治療組的中位緩解期分別為14.2個月和12.1個月 (P =0.6), 疾病進展時間分別為 11.2個月和10.1個月 (P =0.173)，緩解時間不低于6個月的發(fā)生率分別為64%和47% (P =0.030)。可逆性骨髓抑制是 Zevalin的主要毒性。
2003年，F(xiàn)DA批準Bexxar（tositumomab 和碘-131標記tositumomab）用于治療Rituximab單抗難治性且化療后復發(fā)、CD20陽性、伴或不伴轉化的濾泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Bexxar由葛蘭素史克公司和Corixa公司聯(lián)合開發(fā)。一項多中心III期臨床研究評價了Bexxar一個療程用于60例先前中位化療療化療耐藥的低度惡性或轉化型低度惡性非霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受過兩個以上方案化療。與患者接受上一個合理化療方案（LQC）的總緩解率28%（其中完全緩解率3%）相比，Bexxar治療這些患者的總有效率為65%（其中完全緩解率17%）(P <0.001)。
在副作用方面，Zevalin和Bexxar均可引起與美羅華相似的輸液反應，骨髓毒性也是其主要毒副反應。3度或4度白細胞減少和血小板減少較為常見，并常發(fā)生于治療后5-7周，并在2-4周后恢復。約5-7%接受Zevalin和Bexxar治療的患者因感染需要住院治療。少部分接受Zevalin和Bexxar治療的患者可出現(xiàn)骨髓增生異常綜合癥和急性白血病，但這些病人往往先前接受過烷化劑治療。研究還發(fā)現(xiàn)，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越嚴重，則更多的放射性同位素聚集骨髓，從而對正常骨髓的損傷更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治療前，必須仔細評價患者骨髓情況。淋巴瘤骨髓侵犯超過25%或發(fā)現(xiàn)骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治療[18]。
在ASCO 2004會議上報告了化療后放射免疫治療作為濾泡性非霍奇金淋巴瘤的一線治療的三項II期臨床研究（見表6）。所有三項研究聯(lián)合組的完全緩解率均超過80%，而且患者耐受性良好。其中僅Leonard等開展的研究隨訪了4.4年，但中位無進展生存期仍未達到，72%的腫瘤完全緩解患者仍處于完全緩解狀態(tài)。進一步結論仍需長期隨訪[19-21]
二、主動免疫治療
B細胞淋巴瘤表達同一種腫瘤特異性免疫球蛋白，后者獨特的可變區(qū)被稱為獨特型（Id），可作為免疫治療的靶點。Levy等報告了采用獨特型疫苗治療濾泡性淋巴瘤的第一個臨床研究。在接受標準方案化療后，41例非霍奇金淋巴瘤患者接受了偶聯(lián)鑰孔血藍蛋白的自體獨特型蛋白作為輔助性免疫治療。20例患者(49%) 對獨特型抗原產生特異性免疫應答，其中2例原有殘留病灶的患者達到腫瘤完全緩解。免疫應答患者的中位無疾病進展時間和總生存時間均明顯高于無免疫應答患者[22]。在隨后的一項II期臨床研究中，33例初診濾泡性淋巴瘤患者接受CTX＋ADM＋VP-16＋PDN方案達到完全緩解。6個月后，這些患者開始接受Id-KLH疫苗聯(lián)合GM-CSF免疫治療，每月一次皮下注射，共五次。其中20例患者完成了全部免疫治療。在免疫24至48小時內，36%的患者局部皮膚出現(xiàn)紅斑，33%的患者局部皮膚出現(xiàn)硬化。顯微鏡觀察可見嗜酸性粒細胞和單核細胞的局部浸潤。總的來說，45%的患者對自體Id蛋白產生特異性免疫反應。其中大部分患者出現(xiàn)了腫瘤特異性的CD8＋T細胞，具有殺傷自體腫瘤細胞的作用。經過隨訪36個月以上，在20例完成全部免疫治療的患者中有18例仍處于持續(xù)完全緩解狀態(tài)。而如果單用化療，預計超過50%的濾泡性淋巴瘤患者將在這一時段出現(xiàn)復發(fā)。基于這項研究，美國國立癌癥研究所正在開展多中心隨機對照III期臨床研究。
Id蛋白疫苗一個主要的缺點在于疫苗的生產過程、耗時。DNA疫苗以其制備簡單也受到人們的關注。Timmerman等報告了一項I/II期臨床研究，觀察了裸DNA Id疫苗治療12例濾泡性淋巴瘤的安全性和免疫原性。采用源自患者腫瘤的編碼免疫球蛋白的DNA作為疫苗。患者經化學治療達到完全緩解后，每月一次肌注DNA疫苗，共三次。采用劑量爬升的方式，分為200 μg、600 μg和1800 μg三個劑量級。每四名患者采用同一個劑量級。在免疫第一階段，7例出現(xiàn)體液免疫（4例）或細胞免疫（4例）。未觀察到抗Id抗體。在免疫的第二階段，采用肌肉注射和皮下注射1800 μg，12例患者中9例出現(xiàn)體液免疫（6例）或細胞免疫（4例）。在免疫第三階段，采用 GM-CSF DNA 500 μg 聯(lián)合Id DNA 1800 μg 。12例患者中8例出現(xiàn)體液免疫或細胞免疫，比第二階段比較并未進一步增加。整個試驗中未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副反應[23]。
樹突狀細胞（DC細胞）目前發(fā)現(xiàn)功能最強的抗原呈遞細胞。在激活CD4＋和CD8＋T細胞所必需的共刺激信號作用下，DC細胞可對抗原進行攝取、加工和提呈。DC細胞可從外周血中分離，體外誘導單核細胞產生。將DC細胞與抗原共培養(yǎng)可作為細胞疫苗。培養(yǎng)過程中可加用鑰孔血藍蛋白。目前已有許多臨床研究觀察了DC細胞用于惡性淋巴瘤的免疫治療。由Timmerman等報告的一項臨床研究中，35例濾泡性淋巴瘤患者接受化學治療，其中25例達到第一次腫瘤緩解。隨后這25例患者接受獨特型抗原-鑰孔血藍蛋白負載樹突狀細胞治療，其中23例完成了疫苗治療，結果65%的患者出現(xiàn)了抗獨特型抗原的T細胞免疫反應或體液免疫反應。中位隨訪43個月，70%的患者仍保持腫瘤無進展[24]。正是這項研究促成人們將類似的設計推廣到另外兩項III期隨機臨床研究，目前正在進行中。近來還有人嘗試將經基因修飾的腫瘤細胞用于腫瘤免疫試驗性治療。
 三、過繼性免疫治療
臨床前研究顯示，T細胞治療在小鼠模型可根治白血病、淋巴瘤。臨床研究顯示，異體骨髓移植后輸注的異基因EB病毒特異性T細胞可使EB病毒誘導淋巴瘤患者達到完全緩解[25]。最近一項研究表明，異基因EBV細胞毒性T淋巴細胞（CTL）過繼性免疫治療對于復發(fā)性、難治性的EB病毒陽性霍奇金淋巴瘤是安全、有效的[26]。 
四、Bcl-2反義寡核苷酸Oblimersen（G3139）
Oblimersen是靶向Bcl-2第6個外顯子開放閱讀框的反義寡核苷酸。Bcl-2在許多套細胞淋巴瘤標本中呈高表達。一項多中心II期臨床研究提示患者對Oblimersen的耐受性良好，對復發(fā)性或難治性套細胞淋巴瘤患者有效，尤其對未曾化療的患者效果更好。Oblimersen 可與美羅華聯(lián)合應用[27]。 
五、小分子靶點藥物蛋白酶體抑制劑Bortezomib
目前認為，腫瘤發(fā)生的特征在于調節(jié)細胞生長、分化、功能和凋亡的正常細胞信號通路發(fā)生了異常改變。蛋白酶體參與胞內蛋白的降解過程，可識別并降解被帶有泛素化標記的蛋白，其中包括細胞周期和細胞凋亡調節(jié)蛋白。與正常細胞相比較，惡性腫瘤細胞對蛋白酶體抑制劑更為敏感。其部分機理在于腫瘤的發(fā)生與細胞周期和凋亡檢查點突變的逆轉與旁路重建有關；另外，惡性腫瘤細胞也更依賴于蛋白酶體體系去除異常蛋白以及依賴NF-κB通路的激活而維持腫瘤細胞的耐藥性和放療抵抗性。Bortezomib能特異性抑制哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，對一系列細胞信號轉導通路產生影響，誘導腫瘤細胞死亡。一項多中心Ⅱ期開放性臨床研究顯示，在202例復發(fā)性和頑固性多發(fā)性骨髓瘤患者中，其中92%的患者先前至少接受過3種藥物治療，并且先前治療對91%的患者無效。共193例患者可評價臨床療效。結果示有效率（CR+PR+MR）為35%，中位總生存期為16個月，中位緩解時間為12個月[28]。基于該項研究，2003年5月，美國FDA批準千年制藥公司Bortezomib注射劑（Velcade）上市，用于治療先前至少用過2種藥物治療和最近1次治療顯示病情加重的多發(fā)性骨髓瘤。它是美國近十年來第一個被批準用于多發(fā)性骨髓瘤的藥物，同時也是第一個蛋白酶體抑制劑藥物。
2004年ASCO會議上，Connor等報告了蛋白酶體抑制劑Bortezomib治療復發(fā)性或難治性惰性淋巴瘤的臨床研究[29]。在25例患者包括了3例小淋巴細胞性淋巴瘤、9例濾泡性淋巴瘤、11例套細胞淋巴瘤和2例邊緣區(qū)淋巴瘤。其中24例先前接受過以下化學治療：60%的患者接受過CHOP +/- R方案治療；20%的患者接受過CVP +/- R方案治療；15%的患者接受過以嘌呤類藥物為基礎的化學治療；12%的患者接受過外周血干細胞支持下的大劑量化學治療；還有8% 的患者接受過放射免疫治療。Bortezomib的用法是1.5 mg/m2，每周兩次，連用兩周，每三周重復。除一例出現(xiàn)III度感覺和運動神經毒性外，其他患者均未出現(xiàn)III度或IV度的毒性。結果小淋巴細胞性淋巴瘤患者均在第二或第四個療程后達到腫瘤穩(wěn)定。在9例可評價療效的濾泡性淋巴瘤患者中，6例均達到腫瘤緩解，其中1例達到持續(xù)完全緩解。2例邊緣區(qū)淋巴瘤患者在治療2療程后達到部分緩解。在10例可評價療效的套細胞淋巴瘤患者中，5例達到部分緩解。提示蛋白酶體抑制劑Bortezomib對惰性淋巴瘤的某些亞型具有肯定的療效。另外，目前正在開展蛋白酶體抑制劑Bortezomib單藥治療霍奇金淋巴瘤以及聯(lián)合Bcl-2反義寡核苷酸G3139治療惡性淋巴瘤的I/II期臨床研究。 （參考文獻略）
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