特羅凱>> 腫瘤生物治療新進(jìn)展和新思維

南方醫(yī)院副院長(zhǎng)兼腫瘤中心主任  羅榮城

 

     腫瘤生物治療（Biotheropy）是應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)及其產(chǎn)品進(jìn)行腫瘤防治的新療法，它通過(guò)調(diào)動(dòng)宿主的天然防衛(wèi)機(jī)制或給予天然（或基因工程）產(chǎn)生的針對(duì)性靶向性很強(qiáng)的物質(zhì)來(lái)取得抗腫瘤的效應(yīng)。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展分子機(jī)制的深入研究和生物技術(shù)的發(fā)展，生物治療已經(jīng)成為腫瘤綜合治療中的第四種模式，越來(lái)越受到重視，在37-39屆 ASCO和第7屆CSCO年會(huì)上成為最令人囑目、最鼓舞人心的焦點(diǎn)。現(xiàn)就腫瘤生物治療目前的主要治療進(jìn)展及我們?cè)谂R床實(shí)踐中所取得的一些治療體會(huì)分述如下：

　　體細(xì)胞治療是通過(guò)分離獲取的患者自身免疫細(xì)胞，在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，大量擴(kuò)增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，此類(lèi)細(xì)胞包括LAK細(xì)胞、TIL細(xì)胞、CIK細(xì)胞、DC細(xì)胞、CD3AK細(xì)胞、AKM細(xì)胞等，此療法對(duì)惡性黑色素瘤、腎癌、非何杰金氏淋巴瘤等多種腫瘤及癌性胸腹水具有很好的療效，且毒副反應(yīng)輕微。

　　細(xì)胞因子是一類(lèi)由活化的免疫細(xì)胞（單核/巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等）或間質(zhì)細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等）所合成、分泌，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化成熟、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和參與腫瘤消長(zhǎng)等功能的小分子多肽類(lèi)活性分子。臨床應(yīng)用較多的主要包括干擾素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、修復(fù)因子（GM1、EGF、BFGF等）。用于白血病、淋巴瘤、實(shí)體瘤、病毒感染、造血抑制、放射損傷等的治療。

　　實(shí)際上體細(xì)胞療法與細(xì)胞因子療法常常具有互補(bǔ)性，更多的采取聯(lián)合應(yīng)用的方式。如CIK / IL-2聯(lián)用、TIL / IL-2聯(lián)用、LAK / IL-2聯(lián)用、DC / IL-2 / IFN-γ聯(lián)用、AKM / IFN-γ聯(lián)用、IL-2 / IFN-α/ TNF-α聯(lián)用，特別是可以用于造血干細(xì)胞定向分化擴(kuò)增。目前這些治療方法已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于臨床工作中，并已取得較好的療效。

 

（二）腫瘤疫苗與樹(shù)突狀細(xì)胞  
　　樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)是人體內(nèi)最有效的抗原提呈細(xì)胞，近年來(lái)，DC已成為當(dāng)今腫瘤生物治療領(lǐng)域備受關(guān)注的熱點(diǎn)之一，越來(lái)越多的證據(jù)表明由DC激活的細(xì)胞免疫,特別是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，在機(jī)體抵御惡性腫瘤和傳染性疾病中發(fā)揮著十分重要的作用，而且最近DC疫苗的臨床Ⅰ、Ⅱ、III期試驗(yàn)也取得了令人鼓舞的結(jié)果[1,2]，顯示出DC疫苗在惡性腫瘤治療中的巨大前景。DC疫苗的制備有腫瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用腫瘤組織蛋白提取物刺激DC，抗原及細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC等方式。其中抗原基因轉(zhuǎn)染DC或細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)染DC，可以使抗原分子及細(xì)胞因子在DC內(nèi)長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，因而具有更好的刺激效果。我科采用腺相關(guān)病毒為載體，將人乳頭狀病毒的E6和E7及GM-CSF等基因轉(zhuǎn)染DC用于宮頸癌患者的治療，初步結(jié)果顯示此種療法是安全有效[3]。同時(shí)，將BA/46基因或突變型Her-2/Neu基因及轉(zhuǎn)染DC用于乳腺癌的治療[4]，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示能誘導(dǎo)針對(duì)特異抗原的CTL，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

 

（三） 腫瘤分子靶向治療
　　腫瘤生物治療另一重大進(jìn)展是分子靶向治療藥物的成功應(yīng)用，此類(lèi)藥物主要有兩類(lèi)，單克隆抗體和小分子化合物，單抗類(lèi)分子靶向藥物常用的有：Herceptin(賀賽汀)、Rituximab(美羅華)、IMC-C225 (Erbitux)和Avastin等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI571, 格列衛(wèi))、ZD1839(Iressa)、OSI774 (Tarceva)。酪氨酸激酶受體的過(guò)度表達(dá)或過(guò)度激活在許多腫瘤中均可見(jiàn)到，這種過(guò)度激活往往導(dǎo)致下游信號(hào)途徑的激活，最終導(dǎo)致細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增殖和抵抗細(xì)胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，阻斷酪氨酸激酶受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，將可以阻止細(xì)胞的過(guò)度增殖。以上三種EGFR酪氨酸激酶抑制劑成功問(wèn)世充分證明了其可行性[5]。分子靶向治療的實(shí)施首先需通過(guò)免疫組化(IHC)和熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)正確的尋找分子靶標(biāo)，根據(jù)其結(jié)果篩選合適的靶向藥物，可采用單純的生物治療、生物化療、生物放療等方式進(jìn)行治療。在完成一定療程時(shí)間和用藥后通過(guò)PET/CT、CT、MRI、腫瘤標(biāo)志物等檢查方法評(píng)價(jià)療效，治療過(guò)程中注意減量維持，嚴(yán)密隨訪。

 

1、赫賽汀（Herceptin）

　　Herceptin是一種針對(duì)HER-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，能特異地作用于HER-2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。1998年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，無(wú)論單藥還是與化療藥物合用治療HER-2/neu過(guò)度表達(dá)的乳腺癌均取得了明顯療效。作用機(jī)制包括介導(dǎo)對(duì)過(guò)度表達(dá)HER-2/neu腫瘤細(xì)胞的CDC、ADCC等機(jī)制來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)；抑制HER-2/neu蛋白與RTK超家族的其它成員發(fā)生交聯(lián)形成異質(zhì)二聚體，減弱細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞；介導(dǎo)HER-2/neu受體的內(nèi)吞降解以減少其細(xì)胞表面密度，抑制腫瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)；通過(guò)誘導(dǎo)P27kipi和RB相關(guān)蛋白p130，大量減少S期細(xì)胞數(shù)目；下調(diào)細(xì)胞表面的HER-2/neu蛋白；減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生[6]。

　　有一組臨床試驗(yàn)表明，Herceptin單藥治療HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌，有效率為24%。與單純化療比較，Herceptin與阿霉素、環(huán)磷酰胺或紫杉醇聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌明顯提高療效。并且在化療第32周時(shí)生活質(zhì)量評(píng)分可保持更高的趨勢(shì)[7]。有許多臨床試驗(yàn)報(bào)道了采用Herceptin和化療藥包括paclitaxel、Gemcitabine、NVB、CBP和DDP等用于治療乳腺癌之外的其他惡性腫瘤，如肺癌、膀胱癌和食道癌等，初步結(jié)果均顯示聯(lián)合用藥安全可靠。我們?cè)�收治一名患者張某某，女�?8歲，2000年9月無(wú)意間發(fā)現(xiàn)左乳腺有一小腫物約2cm大小，穿刺細(xì)胞學(xué)檢查示“乳腺腺癌”，10月30日行左乳腺癌根治術(shù)，術(shù)后病理檢查報(bào)告：左乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，手術(shù)后予6個(gè)周期的CMF方案化療。2001年8月無(wú)明顯誘因感覺(jué)左胸骨處壓痛，伴有腫塊且逐漸加重，CT檢查考慮為乳癌胸骨轉(zhuǎn)移，雙肺門(mén)轉(zhuǎn)移，2002年行Herceptin+Taxol治療6個(gè)周期后，經(jīng)PET/CT和CT證實(shí)左胸骨處腫塊完全消失，目前仍以單藥Herceptin維持[8]。

 

2、愛(ài)必妥（IMC-C225，Cetuximab, Erbitux)

　　IMC-C225是目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，該藥已在2004年2月初被FDA批準(zhǔn)上市與伊利替康聯(lián)用治療EGFR陽(yáng)性，含伊利替康方案治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌單藥用于不能耐受伊利替康的EGFR陽(yáng)性晚期結(jié)直腸癌治療，其他實(shí)體瘤的臨床臨床試驗(yàn)研究也在進(jìn)行之中[9,10]。

 

3、阿瓦斯汀（Bevacizumab Avastin）

　　Bevacizumab為新型的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體的人源化單克隆抗體，F(xiàn)DA 于2004-2-26批準(zhǔn)該藥上市，與伊利替康+5-FU+CF(IFL)方案聯(lián)合，作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。治療非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究也在進(jìn)行之中[11]。

 

4、格列衛(wèi)（STI571，Glivec，又名Gleevec）

　　是瑞士諾華(Novatis)公司推出，F(xiàn)DA于2001年5月批準(zhǔn)上市的一種抗白血病新藥。2003年2月FDA又批準(zhǔn)胃腸惡性基質(zhì)細(xì)胞瘤[12,13]。目前還試用于腦膠質(zhì)瘤、小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的治療，并取得理想療效。我院曾治療過(guò)多名GIST患者，其中唐女士，女，56歲，2001年11月體檢時(shí)行B超及CT檢查發(fā)現(xiàn)“胃部腫物”遂于12月在中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院行“胃大部切除術(shù)”，術(shù)后病理報(bào)告為“胃平滑肌肉瘤（高分化）”。2002年6月到我院行PET檢查示“肝臟、左側(cè)髂骨高代謝灶，考慮為轉(zhuǎn)移灶；腹腔和盆腔多個(gè)高代謝灶”，行立體定向適形放療、全身熱療及腹部超聲聚焦刀治療后癥狀無(wú)明顯改善。經(jīng)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院和我院病理科會(huì)診后確斷為“胃惡性基質(zhì)細(xì)胞瘤”，開(kāi)始服用Glivec 200mg/d，qd，一周后復(fù)查腹部B超：肝占位性病變基本消失，腹部未探及腫大淋巴結(jié)。目前患者已存活1年半，仍在服小劑量Glivec維持。

 

5、易瑞沙（ZD1839）

　　ZD1839是由Aatra Zeneca公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)針對(duì)EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制劑。2003-5-5被FDA批準(zhǔn)單藥用于經(jīng)含鉑類(lèi)或泰索帝方案化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌[14]。肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中80%為非小細(xì)胞肺癌，大多數(shù)病人就診時(shí)已為晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，放、化療等姑息性治療手段不僅增加了病人的痛苦，且并不能明顯延長(zhǎng)生存期。我們觀察了63例晚期NSCL病人服用ZD1839，90天后對(duì)其療效及毒副反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)CR 7.94%，PR 17.46%，SD 31.75%，疾病控制率（CR+PR+SD）57.15%。不良事件觀察：皮疹48.8%，腹瀉27.9%，轉(zhuǎn)氨酶升高11.6%，惡心、嘔吐14.0%，未觀察到間質(zhì)性肺炎病例。從疾病控制和毒副反應(yīng)結(jié)果分析，ZD1839是一類(lèi)可以用于臨床的抗腫瘤新藥，它展示了晚期腫瘤治療的前景。我們成功治療病例中有一位包女士，63歲，2002年11月15日查體時(shí)發(fā)現(xiàn)右下肺腫塊，病理檢查示“低分化腺癌”，肺部原發(fā)灶性射頻消融治療后性PET檢查發(fā)現(xiàn)肺原發(fā)灶消失，右肺門(mén)、縱隔及雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，右側(cè)大轉(zhuǎn)子外側(cè)有一濃聚灶。予健擇加伯爾定化療了兩個(gè)周期無(wú)效。2003年1月26日開(kāi)始服用ZD1839 250mg/次/天，兩個(gè)月后復(fù)查PET見(jiàn)右鎖骨上淋巴結(jié)和右髂骨轉(zhuǎn)移灶消失，左鎖骨上淋巴結(jié)縮小。4月5月在外院行泰素加健擇化療兩個(gè)周期，左鎖骨上淋巴結(jié)未見(jiàn)縮小。6月17日PET檢查見(jiàn)右肺門(mén)及左鎖骨上淋巴結(jié)濃聚影，其他病灶已消失。又口服ZD1839三個(gè)月后，于11月復(fù)查PET，發(fā)現(xiàn)病灶全部消失，達(dá)到CR。

 

6、特羅凱  （OSI-774，Tarceva, Erlotinib）
　　OSI-774 (Tarceva, Erlotinib)是一種表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2002年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其作為標(biāo)準(zhǔn)方案治療無(wú)效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案[15,16]。

      其他分子靶向治療藥物還有CI-1033：不可逆的erb酪氨酸激酶抑制劑；PKI166 、GW572016和EKB 569：可同時(shí)抑制EGFR和 Her-2的雙功能酪氨酸激酶抑制劑；SCH66336：種蛋白激酶C抑制劑 ；LY317615：種蛋白激酶Cb抑制劑 ；TNP-470：一種血管內(nèi)皮抑素 ；SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑 ；SCH66336 (lonafarnib)和R115777：法尼醇蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可特異抑制多藥耐藥蛋白1和蛋白2。

 

（四）放射免疫靶向治療
　　隨著針對(duì)腫瘤的人源性單克隆抗體的成功應(yīng)用，采用放射性核素標(biāo)記單抗的放射免疫靶向治療也有了較大的進(jìn)展。單克隆抗體標(biāo)記放射性核素的聯(lián)合應(yīng)用在治療NHL取得了尤其令人矚目的療效。放射免疫治療是以單克隆抗體為載體，以放射性核素為彈頭，通過(guò)抗體特異性結(jié)合抗原表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞，將產(chǎn)生β或α射線的放射性核素靶向到腫瘤細(xì)胞，并與腫瘤細(xì)胞特異性結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的近距離內(nèi)照射治療。

　　放射治療和免疫治療聯(lián)用治療惡性淋巴瘤的優(yōu)點(diǎn)在于惡性淋巴瘤具有良好的放射敏感性；治療效果不受機(jī)體免疫功能影響；β射線 穿透力強(qiáng)，可到達(dá)腫瘤深部；療效可靠，毒副作用少。臨床使用最多、最成功的載體是抗CD20抗體。包括人/鼠嵌合抗體Rituximab(美羅華)及單純鼠源抗體-抗B1抗體（Bexxar）[17]。放射性核素根據(jù)β射線（也有用γ射線）的最大能量、半衰期、體內(nèi)分布、代謝及毒性來(lái)選擇。可用于治療的核素有以下幾種：131I，90Y，111In，125I，99mTc，212Bi，153Sm，177Lu，211At，32P，186Re，67Cu。在非何杰金淋巴瘤治療中最常用的是131I，90Y，111In。目前獲得批準(zhǔn)的放免治療藥物：Zevalin（ 90Y標(biāo)記的鼠源性抗CD20抗體），2002年2月19日FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市[18]。Bexxar (131I標(biāo)記的 tositumomab)，2003年6月30日FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。

　　臨床上主要用于CD20陽(yáng)性的NHL，以低度惡性彌漫B和大B細(xì)胞NHL為主，與CHOP等化療聯(lián)合常可1+1≧2，對(duì)難治性NHL有很好前景。Witzig報(bào)道[19]用90Y-ibritumomab tiuxetan(Zevalin) 治療51例病人，ORR 67％，其中CR 26％。在低度惡性NHL，其ORR甚至高達(dá)82％（CR 26％）。而且比較90Y-ibritumomab tiuxetan聯(lián)合Rituximab與單用Rituximab的作用后顯示前者有更高的ORR（80％對(duì)44％，P<0.05），CR(21% 對(duì)7％，P＝0.06)。兩者毒性以血液學(xué)毒性為主，多輕微。該治療對(duì)Rituximab失敗的患者亦有效。Gordon報(bào)道[20]在Rituximab失敗的患者，應(yīng)用90Y­-ibritumomab tiuxetan仍然可以達(dá)到ORR 46％，顯示90Y的作用。90Y劑量超過(guò)50 mCi可出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。Kaminski報(bào)道[21]了116例沒(méi)有骨髓侵犯的淋巴瘤病人接受131I-anti-B1 抗體治療的情況，CR46%，ORR 78%。最近Kaminski用同樣方案治療34例初治低度惡性NHL病人甚至獲得了100％有效率，CR56％，但出現(xiàn)33%HAMA發(fā)生率。Press等[22]用2.5mg/kg 131I-anti-B1 抗體（345～785mCi）聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療21例患者，最終獲得81％的CR，ORR86％。Liu等[23]用該方案治療29例，獲得86％的ORR，其中79%CR，完全緩解患者高劑量RIT后接近一半患者生存時(shí)間在27月到87月以上，主要毒副反應(yīng)除了血液學(xué)毒性外，包括心肺功能不全（7％），甲狀腺功能低下（60％），嚴(yán)重感染（10％），繼發(fā)惡性腫瘤（7％）。有報(bào)道聯(lián)合應(yīng)用131I-anti-B1、VP-16（60mg/kg）、CTX（100mg/kg）和自體干細(xì)胞移植，發(fā)現(xiàn)如果131I-anti-B1的劑量控制在正常器官，尤其是心、肺，接受輻射劑量不超過(guò)25Gy，該方案是安全的，總生存率84％（平均隨訪時(shí)間18月）[24]。我科采用131I標(biāo)記Rituximab治療9例難治性復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤，取得了CR3例，PR4例，SD2例的良好療效[25]。在晚期食管癌治療方面亦取得較好療效，顯示很好的應(yīng)用前景[26]。

 

　　利用細(xì)胞工程技術(shù)將外源目的基因?qū)�入人體靶細(xì)胞或組織以取代有缺陷的基因，通過(guò)其正常表達(dá)，以達(dá)到防治腫瘤的目的。腫瘤基因治療基本策略主要有以下幾種方式：基因替代(gene replacement)、基因修飾(gene modification)、基因添加(gene addition)、基因補(bǔ)充(gene supplement)、基因封閉(gene block)等。根據(jù)功能基因?qū)�入方式不同分為體內(nèi)基因治療和體外基因治療。常用病毒作為運(yùn)送基因的載體，目前已有基因轉(zhuǎn)導(dǎo)P53 (如AV-P53)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC (如AAV-BA46-DC)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的TIL (IL-2、TNF-α)等用于各期臨床研究，療效有待進(jìn)一步的臨床評(píng)價(jià)。

 

　　生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(biological response modifiers, BRM)是一類(lèi)具有廣泛生物學(xué)活性和抗腫瘤活性的生物制劑，既包括一大類(lèi)天然產(chǎn)生的生物物質(zhì)，又包括能改變體內(nèi)宿主和腫瘤平衡狀態(tài)的方法和手段。雖然作用機(jī)制多種多樣，但不外乎兩大方面。通過(guò)干擾細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用或通過(guò)激活免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞及其所分泌的因子來(lái)達(dá)到對(duì)腫瘤殺傷或抑制的目的。主要包括細(xì)胞因子、化學(xué)因子、細(xì)菌類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、真菌多糖類(lèi)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤增殖病毒等，在臨床治療中得到廣泛的應(yīng)用。

 

　　腫瘤生物化療（Biochemotherapy），顧名思義，是生物治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用于腫瘤治療的全新綜合治療模式，是根據(jù)腫瘤的病理類(lèi)型、臨床分期、發(fā)生部位和發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合病人的全身情況和分子生物學(xué)行為，有計(jì)劃地聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和生物制劑進(jìn)行治療，以取得最好的治療效果，達(dá)到最大限度地改善病人的生存質(zhì)量的目的。

　　生物治療是以現(xiàn)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子免疫學(xué)等前沿科學(xué)為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的分子基礎(chǔ)和治療的針對(duì)性、特異性(靶向性)和有效性；針對(duì)CD分子、膜受體信號(hào)傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管形成等靶位，設(shè)計(jì)相應(yīng)藥物(單抗或小分子等)、病毒或細(xì)胞，用于腫瘤的防治；單獨(dú)應(yīng)用有確切療效，與其他治療手段同時(shí)或序貫應(yīng)用可能增效；對(duì)正常造血、免疫和主要器官功能大都沒(méi)有負(fù)面影響和明顯毒性。但是化學(xué)治療一般多為細(xì)胞毒藥物，靶向性不強(qiáng)，故一方面殺傷腫瘤細(xì)胞，另一方面能明顯影響患者造血、免疫和某些器官(系統(tǒng))的功能，易產(chǎn)生多藥耐藥而失敗。常常需要聯(lián)合用藥或與其他療法同時(shí)或序貫應(yīng)用，以提高緩解率，減輕毒副反應(yīng)。化療和生物治療的聯(lián)合往往可以起到相加或協(xié)同治療的作用。聯(lián)合應(yīng)用時(shí)化療與生物治療既可以單藥對(duì)單藥，也可以多藥對(duì)多藥(細(xì)胞或病毒)；化療與生物治療既可以同時(shí)給藥，也可以序貫給藥。聯(lián)合應(yīng)用的著眼點(diǎn)既追求療效迭加和增強(qiáng)，也追求副作用持平或減輕；聯(lián)合應(yīng)用的根據(jù)應(yīng)立足于各自(單藥或多藥)單用時(shí)的有效性和合用時(shí)的更有效性，即“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的原則。已有一些成功的生物化療方案應(yīng)用于臨床如NSCLC可采用 ZD1839+GEM，CD20陽(yáng)性B細(xì)胞NHL采用Rituximab+CHOP，Her-2陽(yáng)性的乳腺癌可應(yīng)用Herceptin+TAX/NVB，結(jié)直腸癌可用IMC-C225+CPT11，這些方案已取得了較好的治療效果。我院采用Herceptin+Taxol方案治療了22例晚期乳腺癌患者，其中Her-2(++)的6例，Her-2(+++)的16例，CR+PR分別為50.0%和75.0%，與對(duì)照組Taxol+ADM相比P<0.05。其中一名患者謝喬芳，女，42歲，2001年無(wú)意中發(fā)現(xiàn)左乳腺腫塊并逐漸增大，2003年4月中旬左側(cè)乳腺腫塊表面出現(xiàn)破潰并逐漸擴(kuò)大。8月到我院行穿刺活檢術(shù)，病理報(bào)告浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。經(jīng)Herceptin＋紫杉醇化療4個(gè)周期及Herceptin+NVB化療2個(gè)周期后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，左乳腺腫塊大部分已消失，雙鎖骨上凹和右腋下淋巴結(jié)明顯消退，左腋下淋巴結(jié)明顯縮小。有理由相信生物化療將成為腫瘤綜合治療的新觀念、新模式、新希望。

 

　　腫瘤生物治療雖然取得了較好的療效，但是面臨更多的是挑戰(zhàn)，如何以一種新的思維方式對(duì)待生物治療，將有助于正確和客觀的認(rèn)識(shí)生物治療的作用和地位。

1.生物治療本身的問(wèn)題：目前面臨的主要問(wèn)題是沒(méi)有合適靶標(biāo)、沒(méi)有足夠經(jīng)濟(jì)、沒(méi)有長(zhǎng)期方案、沒(méi)有正確的觀念，因此，如何發(fā)現(xiàn)更多有意義的腫瘤分子靶標(biāo)，建立規(guī)范的治療方案，降低治療費(fèi)用真正有效的服務(wù)于患者，是近期需要解決的問(wèn)題。

 

2.生物治療的模式：半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，腫瘤學(xué)在世界范圍和我國(guó)都有很大的發(fā)展，綜合應(yīng)用現(xiàn)有的可能方法治療腫瘤已經(jīng)深入人心，并為腫瘤臨床工作者所接受，綜合治療已成為腫瘤治療的最佳和最流行的模式。人們已不再爭(zhēng)論那一種治療手段更高明，手術(shù)治療、放療、化療及生物治療之間共同配合，已在多種腫瘤的治療中取得了顯著的療效。這一概念強(qiáng)調(diào)了機(jī)體和疾病兩個(gè)方面，強(qiáng)調(diào)了應(yīng)有計(jì)劃合理地聯(lián)合生物治療和其他治療手段，其目的一方面是要提高治療的效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間，另一方面是改善患者的生活狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，最終的結(jié)果是達(dá)到治療效果和生存質(zhì)量并重的統(tǒng)一。一些確實(shí)可行的方式包括生物化療 (Herceptin + Taxol/GEM/NVB)；分子靶向治療聯(lián)合免疫治療(Iressa + CIK/IL-2)生物治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療(Herceptin + TAM)；生物治療聯(lián)合中醫(yī)藥治療(Iressa + 中醫(yī)辯證施治)；生物放療 (IMC-225 + 放療)。

 

3.生物治療的評(píng)價(jià)和長(zhǎng)期維持觀察：治療劑量高低取決于生物學(xué)劑量和個(gè)體差異；治療療程“細(xì)水長(zhǎng)流”式長(zhǎng)期給藥較“一時(shí)沖動(dòng)”式短期大劑量沖擊用法更可靠；治療模式上更強(qiáng)調(diào)與其他治療方法的聯(lián)合；PET/CT 的功能和結(jié)構(gòu)顯像優(yōu)于單純的CT或MRI的解剖成像，方便了療效評(píng)價(jià)；評(píng)價(jià)時(shí)間以治療2～3個(gè)月后為佳；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CR+PR+SD=總有效率。

 

　　總之，生物治療已成為21世紀(jì)腫瘤治療的主要方向和潮流，如何更好地將生物治療和其他治療手段結(jié)合，提高治療效果和改善生存質(zhì)量，無(wú)疑將有助于生物治療在腫瘤綜合治療中發(fā)揮更重要的作用。