利妥昔單抗(美羅華)使淋巴瘤治療效果更上一層樓

     2005年10月22-23日,利妥昔單抗(美羅華)全球研討會在德國美麗的港口城市漢堡召開。金秋季節,全球500余名專家參加此次會議。短短的2天時間,來自歐美著名的專家,分別就淋巴瘤包括惰性和侵襲性淋巴瘤以及慢性淋巴細胞白血病從基礎到臨床等多個專題,報告了目前利妥昔單抗治療的最新研究進展,現將主要內容報告如下:

    利妥昔單抗治療侵襲性淋巴瘤

     侵襲性B細胞淋巴瘤是目前最常見的淋巴瘤類型,主要包括彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和套細胞淋巴瘤(MCL),其治療近年有了新的進展。無庸置疑,最重要的進展是證明CD₂₀單抗利妥昔單抗可進一步提高淋巴瘤常規化療的效果。

     GELA98.5 最新研究結果表明,經過5年的隨訪,對于60歲以上的彌漫大B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),R-CHOP方案的有效率、無進展生存率(PFS)和總生存率一直均優于CHOP方案,并使R-CHOP的無事件生存期(EFS)較對照組CHOP延長2.7年(圖1)。此外,來自全球的多中心隨機對照研究(MinT研究)同樣證實,在一線治療年齡小于60歲的彌漫大B細胞NHL中,R-化療組無論是近期療效還是遠期生存率均優于常規化療組;并且亞組分析發現,既往Ⅲ期臨床研究證明CHOEP(CHOP+VP-16)療效優于CHOP,而加用利妥昔單抗后,R-CHOEP、R-CHOP的治療失敗時間(TTF)相似(圖2),但后者的不良反應明顯為低。因此,利妥昔單抗已成為治療彌漫大B的標準治療方案。對于年輕的國際預后指數(IPI)高危患者,遠期療效還不滿意,仍需進行深入探討。目前歐洲正在進行R-ACVBP與ACVBP的Ⅲ期臨床研究,旨在證明利妥昔單抗除對CHOP和CHOP類似方案增效外,能否進一步提高高劑量強度和高劑量密度方案的治療效果。

     復發侵襲性NHL,如果化療敏感,目前主要通過自體移植獲得較高的遠期生存率(無事件生存率為66%),常規化療不敏感者移植后遠期生存率不超過30%。以往曾有報道,利妥昔單抗與多個二線化療如EPOCH、ICE、TT和CEMOXA等挽救方案聯合,能提高有效率。本次會議上美國紐約紀念醫院的Craig Moskowitz報告該院采用利妥昔單抗加上自體移植治療復發DLBCL,初步結果顯示,利妥昔單抗可提高AHSCT醫治復發侵襲性NHL的遠期療效,而不增加不良反應的發生率。

     會上,針對DLBCL的預后指標進行了廣泛的討論,作為純臨床的預后指標,IPI存在諸多局限,根據腫瘤細胞基因表達的特點而進行分類似更合適,例如,年輕女性原發縱隔彌漫大B NHL的5年生存率高達64%,而GCB( germinal centre B cell-like )的療效次之,5年OS為59%,ABC 組(activated B cell-like )預后最差,5年OS為30%,根據淋巴瘤細胞的基因表達分型是NHL未來分類的發展方向,將有助于尋找更有效的個體化方案。

     MCL是目前治療比較棘手的侵襲性NHL亞型,CHOP效果差,歐洲CHOP/DHAP 以及美國Hyper CVAD 方案可提高療效。近年報告利妥昔單抗與CHOP以及FCM 方案聯合,可明顯提高有效率和完全緩解(CR)率,延長TTF,但總的來說緩解期仍較短,仍有必要尋找更佳的治療方法。本次會上,歐洲專家介紹了正在進行的多中心隨機對照研究,主要比較包括常規化療、利妥昔單抗、自體造血干細胞移植和非清髓性移植等多種方法的遠期治療效果和不良反應的差異。

    利妥昔單抗治療惰性淋巴瘤

     惰性淋巴瘤目前仍無標準化療方法,晚期患者不能治愈,反復復發,最終導致死亡。由于治療手段的增加,惰性淋巴瘤成為近年淋巴瘤研究熱點。在治療復發惰性淋巴瘤時,利妥昔單抗以其較好的療效和較低的不良反應而成為主要的研究方案。利妥昔單抗首先被FDA批準治療復發濾泡型NHL,近年有4項大規模Ⅲ期臨床研究,比較常規化療與利妥昔單抗聯合化療(CVP,CHOP,MCP和CHVP)一線治療濾泡型NHL的效果,4項研究的結果均表明,利妥昔單抗組的有效率、CR率和遠期生存率較高,并且3項研究的結果證明,利妥昔單抗可提高總生存率。因此,根據現有的結果,利妥昔單抗聯合常規化療應該是一線治療惰性淋巴瘤的標準方案。

     盡管惰性淋巴瘤對首次化療有效,但最終都會復發,療效隨著復發的次數增加而變差,中位生存期為8~10年,如何延長惰性NHL的有效維持時間一直備受關注,近年有不少的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究討論這一問題。迄今已有5項隨機對照研究比較了利妥昔單抗在常規化療后維持治療的價值,結果顯示,5項臨床研究均證實,維持治療可延長有效的維持時間,如EORTC 20981研究中,利妥昔單抗維持組PFS比對照組延長近2年( 38個月比15個月)(圖3);另一項研究發現,利妥昔單抗維持治療,其PFS是對照組的4倍(31.1個月比7.4個月),取得了令人滿意的結果,但這些療效能否轉化為遠期生存率優勢,尚有待于進一步隨訪。

     對于復發的惰性淋巴瘤,特別是曾用利妥昔單抗的患者,再次應用利妥昔單抗仍然有效,并且療效可能與首次治療相似,與化療聯用同樣可獲得較好的效果,如氟達拉濱+利妥昔單抗治療復發性惰性NHL,有效率為90%,CR達80%;另一方案BMR (Bedamustine+米托蒽醌+利妥昔單抗)的有效率為93%,CR為40%。惰性淋巴瘤近年的另一進展是,年輕的復發患者,在常規治療緩解后,加用自體或異基因造血干細胞移植作為鞏固治療,兩種不同治療手段均能延長患者的總生存率,特別是歐洲CUP Ⅲ期臨床研究的結果顯示,無論是否進行體外凈化,自體移植的近期和遠期療效均優于單用常規化療組,取得了相當不錯的療效。利妥昔單抗能否與上述這些治療方法聯合應用而進一步提高療效,相關的研究正在進行中,我們期待著這些研究結果。

    利妥昔單抗治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)

     CLL目前仍是不能治愈的疾病,多次復發后最終演變成為化療耐藥,為了提高CLL的治療效果,目前有多種方法可選擇,其中現階段研究較活躍的是CD₂₀單抗的治療。利妥昔單抗單藥治療CLL的效果不很理想,給予較高劑量或較大劑量密度時,有效率可提高到40%~45%。近期,更多關注的是利妥昔單抗與化療的協同作用機制,臨床前研究提示,氟達拉濱可下調補體耐藥蛋白CD₄₆、CD₅₅和CD₅₉,使CLL細胞對補體介導的細胞殺傷作用較為敏感,此外,利妥昔單抗可下調抗凋亡蛋白的表達,而使CLL細胞對化療敏感。因此,大多數的研究均以利妥昔單抗聯合化療治療CLL。2005年Wierda 等報道氟達拉濱+環磷酰胺+利妥昔單抗治療177例復發CLL,有效率為73%,CR為25%,無論患者是否曾用過利妥昔單抗、FC、氟達拉濱抑或烷化劑,各亞組的療效均獲得上述水平。TTP和OS分別為28個月和39個月,這一結果相當喜人,其真正臨床價值有待前瞻性隨機對照研究REACH (FCR 比 FC)結果的證實。

     目前,CLL的治療目標應為分子生物學緩解或治愈,故CLL患者經利妥昔單抗聯合氟達拉濱和環磷酰胺治療后,應采用更強烈的鞏固治療方法(如干細胞移植聯合其他同位素結合的單克隆抗體)以達到治愈的目的。

    其 他

     與上屆美羅華國際會議不同的是,本次會議除大多數講者來自歐洲和美洲外,尚有來自發展中國家的專家介紹了各自的治療經驗,使會議增色不少。同時,還有相當部分的作者以壁報的形式報道了各自的治療結果。

     總之,作為第一個成功應用于治療NHL的單克隆抗體利妥昔單抗,為NHL的治療開創了嶄新的篇章�，F階段利妥昔單抗聯合化療一線治療惰性或侵襲性淋巴瘤的臨床地位得到了進一步確立,利妥昔單抗維持治療以及利妥昔單抗治療CLL和套細胞淋巴瘤的臨床研究不斷深入,相信通過以利妥昔單抗為代表的新一代免疫化療的應用,將為提高淋巴瘤根治率帶來新希望。