【索拉非尼】索拉非尼治療腎細胞癌的臨床適應證獲FDA批準

來源：搜藥在線 (sDrug.com) 作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2006/4/6 12:01:00

以往腎細胞癌(RCC)主要靠手術治療，傳統化療藥物對該疾病療效甚微或根本無效且副作用較大的局面即將打破，索拉非尼治療腎細胞癌的臨床適應證已于去年12月獲得美國食品藥品管理局(FDA)的批準，該藥有望被引入我國。這是拜耳醫藥保健有限公司3月28日在京宣布的。

索拉非尼是第一個口服的RAF激酶和血管內皮生長因子受體（VEGFR）激酶抑制劑，同時具有抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成的雙重作用（而現有的其他單藥治療只能抑制兩者之一）。這一多靶向治療新藥能選擇性地作用于癌細胞，而不會影響正常細胞，所以其不良反應較傳統化療藥物少而輕微。在腎癌治療方面，這是近13年來最為重要的一個突破。

新的研究表明，每年全球大約有21萬名腎癌新發病例，并有超過10萬人因該病而死亡。腎癌在我國占所有癌癥的2%～3%，在所有泌尿系統腫瘤中，腎癌是僅次于膀胱癌的第二大殺手，而腎細胞癌是腎癌的最常見類型，占成人腎癌的85%。

腫瘤專家點評晚期腎癌新藥Nexavar/ >Sorafenib

中國醫學科學院腫瘤醫院內科周愛萍孫燕

　　由拜耳藥業開發的多靶點新藥Sorafenib(索拉非尼，商品名Nexavar)2005年12月經美國食品藥品局（FDA）批準作為治療晚期腎癌的一線藥物上市。

　　腎癌如果超越了手術切除的范圍，多年來主要以生物治療或生物化學治療為主，但療效不理想，中位生存期只有10個月左右。當一線方案失敗后，更無有效的二線方案。

　　拜耳和Onyx藥業公司從腫瘤的發生機理和腫瘤生長需要新生血管提供營養入手，聯合研制了Sorafenib。Sorafenib是一種口服的新穎靶向治療藥物，能抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，還可通過作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應而達到遏制腫瘤生長的目的。

　　Sorafenib在臨床前動物試驗中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國和歐洲進行的治療晚期腎癌的III期隨機臨床研究中，903例接受過一次系統治療(生物免疫或化療)失敗的晚期腎癌病人隨機分為兩組，一組接受Sorafenib，另一組接受安慰劑治療。中期分析時已發生222例死亡事件，結果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩定。Sorafenib組的無進展生存期較安慰劑組延長一倍(5.8vs2.8個月，風險比為0.51)，且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長，風險比為0.72，但這一差異尚未達到統計學意義，由于這只是中期分析的結果，因此需到試驗最終分析時才能對生存期作最后的比較。

　　Sorafenib治療的耐受性良好，主要的不良反應為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發、惡心/嘔吐和食欲不振。

　　美國FDA正是基于這一臨床試驗的結果快速批準了Sorafenib作為晚期腎癌治療的藥物，“這是近10多年來唯一被FDA批準的用于治療腎癌的新藥”，也是腎癌治療取得的一個重大進展。

　　至今，臨床試驗考察了Sorafenib對20多種惡性腫瘤的療效，已接受其治療的病人已超過4000多例。目前正在開展Sorafenib治療肝癌、轉移性黑色素瘤和皮膚癌的III期臨床試驗。預計Sorafenib治療非小細胞肺癌的III期臨床試驗將在2006年開始。

　　Sorafenib是目前世界上第一個被批準應用于臨床的一個多靶點的靶向治療藥物。目前Sorafenib正在由中國醫學科學院腫瘤醫院的孫燕院士作為主要研究者在亞洲開展臨床試驗。我國有四家單位參與這一工作，試驗的主要對象是有病理證實的無法手術切除和/或轉移的晚期腎透明細胞癌，這些患者既往最多可以接受過一次系統的治療。

索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）產品介紹：

【適應癥】

索拉非尼已被批準用于治療晚期腎細胞癌（最常見的腎癌類型）。此外，目前世界各地還有近５０項應用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類臨床試驗正在進行之中。

【藥理及藥代動力學】

索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括ＲＡＦ激酶、血管內皮生長因子受體－２（ＶＥＧＦＲ－２）、血管內皮生長因子受體－３（ＶＥＧＦＲ－３）、血小板衍生生長因子受體－β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＫＩＴ和ＦＬＴ－３。由此可見，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長

與口服溶液相比，索拉非尼片的相對生物利用度為３８％～４９％；高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低２９％。索拉非尼達峰時間約為３小時，平均消除半衰期約為２５～４８小時，血漿蛋白結合率為９９．５％。索拉非尼主要通過肝臟代謝酶ＣＹＰ３Ａ４進行氧化代謝，以及通過ＵＧＴ１Ａ９進行葡萄糖苷酸化代謝。目前已知索拉非尼有８種代謝產物，其中５種可在索拉非尼達到穩態后的患者血漿中檢測到。索拉非尼主要以原形物（占總劑量５１％）和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產物（占總劑量１９％）隨尿液排泄。

【注意事項】

建議在索拉非尼治療頭６周內每周檢測一次血壓。由于索拉非尼可增加患者出血的風險，因此，同時合用華法林治療的患者應定期進行相關檢查；有活動性出血（如胃腸道出血）傾向的患者應慎用索拉非尼。曾經有報道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒細胞減少和血小板減少），所以，即往進行過骨髓抑制治療（包括放療和化療）的患者在應用索拉非尼時應謹慎�；顒有愿腥荆òㄕ婢腥净虿《靖腥荆┗颊咴趹盟骼悄崆耙讼冗M行相關治療。曾經感染過帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在進行化療后，其感染有可能復發。在服用索拉非尼期間，患者不宜進行肌肉注射，這主要是因為索拉非尼可能誘發血小板減少，使得患者容易出現出血、碰傷或血腫等情況。

根據索拉非尼動物實驗結果及其作用機制，ＦＤＡ將此藥列入妊娠期應用危險性分類Ｄ類，因此，孕期女性在服用索拉非尼期間應采取避孕措施；若在服藥期間懷孕，醫生應明確告知患者此藥對胎兒的危害性。在服用索拉非尼期間，最好不要進行哺乳。索拉非尼在兒童患者中的安全性和有效性尚未得到驗證。肝病患者、黃疸患者或腎病患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍｌ／ｍｉｎ）應慎用索拉非尼。

【藥物相互作用】

索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時，后兩者的藥時曲線下面積（ＡＵＣ）將分別增加２１％和２６％～４２％，目前尚不清楚上述現象是否具有臨床意義，但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時應注意密切觀察。索拉非尼與酮康唑合用時較安全。從理論上說，任何能夠誘導ＣＹＰ３Ａ４的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。索拉非尼是ＣＹＰ２Ｃ９的競爭性抑制劑，因此，它有可能會升高其他經ＣＹＰ２Ｃ９代謝的藥物的血藥濃度。當索拉非尼與其他治療范圍較窄的ＣＹＰ２Ｃ９底物（如塞來昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、ＴＨＣ、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等）合用時應注意觀察，以防出現嚴重不良反應。

【不良反應】

索拉非尼引起的常見不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發紅、疼痛、腫脹或出現水皰。在臨床試驗中，最常見的與治療有關的不良事件有腹瀉、皮疹／脫屑、疲勞、手足部皮膚反應、脫發、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，３級和４級不良事件的數目分別占不良事件總數的３１％和７％，而安慰劑對照組患者則分別為２２％和６％。

【劑量及用藥】

索拉非尼為一種紅色、薄膜衣片劑，規格為每片２００ｍｇ。索拉非尼治療腎細胞癌的推薦劑量為４００ｍｇ，每天２次，不可與食物同服（宜在進食１小時前或進食２小時后服藥）。制藥廠商建議，除非索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒性反應，否則該藥可以一直長期使用。若患者出現藥物不良反應，索拉非尼給藥劑量可降低到４００ｍｇ，每天１次或隔天１次。

【用藥提示】

患者在服藥之前應仔細閱讀產品說明書及患者須知。應告知患者在服藥期間必須采取有效避孕措施，以及在停藥至少２周之后方可嘗試懷孕。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時也無需加大劑量。當患者在服藥期間出現手足部皮疹，應及時聯絡醫生進行相應處理。

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