腫瘤-睪丸抗原:肺癌免疫治療新靶點

腫瘤細胞表達特異性的、能夠被免疫殺傷細胞識別的腫瘤抗原是免疫治療的關鍵。過去人們認為肺癌異質性大,抗原性弱,缺乏特異性抗原,但是腫瘤-睪丸抗原(CTA)家族的發現改變了這種認識。

    CTA在多種腫瘤組織、睪丸、卵巢和胎盤中均有表達,但在其他正常組織中幾乎不表達,這種特異性表達使得CTA成為惡性腫瘤免疫治療的熱門靶點。迄今為止,CTA家族已鑒定出46個基因群,96個成員,其中相當數量的成員在肺癌中有較高的表達率,如MAGE-A1、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A10、NY-ESO-1、LAGE-1、CT7/MAGE-C1、SSX2、SSX4和XAGE-1b等。研究顯示,67%NSCLC患者腫瘤組織中表達至少1種CTA。CTA的發現改變了以往對肺癌抗原性的認識,成為肺癌免疫治療的新靶點。

     1. NY-ESO-1

     NY-ESO-1是CTA家族成員之一,定位于X染色體(Xq28),編碼一種膜相關蛋白。NY-ESO-1在多種組織類型的腫瘤中均有表達,在NSCLC中的表達率約為30%~35%,并與NSCLC的TNM分期、淋巴結轉移及腫瘤分化程度等相關,常在晚期、伴淋巴結轉移、分化差的NSCLC中呈陽性,提示NY-ESO-1表達陽性與NSCLC預后不良相關。

     NY-ESO-1免疫原性極強,能同時引起細胞免疫和體液免疫,被認為是目前免疫原性最強的CTA之一。在NY-ESO-1表達陽性的腫瘤患者外周血中,約50%可以檢測到抗NY-ESO-1抗體,在血清NY-ESO-1抗體陽性的患者中,又有90%以上會產生NY-ESO-1特異性細胞毒性T淋巴細胞(CTL)。NY-ESO-1因而成為腫瘤免疫治療的理想靶點。

     研究顯示,以NY-ESO-1蛋白聯合免疫佐劑ISCOMATRIX對NY-ESO-1陽性、僅有微小殘留癌的腫瘤患者進行免疫治療,耐受性較好,在多數患者體內檢測到了高效價NY-ESO-1抗體和非常強的遲發型超敏反應,并在外周循環血中可檢測到針對廣泛NY-ESO-1抗原肽的特異性CD₈⁺和CD₄⁺T細胞。

     2. XAGE-1

     XAGE-1也是CTA家族成員之一,位于X染色體(Xp11.22–p11.21),在多種腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、各種類型的肺癌(腺癌、鱗癌和小細胞肺癌等)、卵巢癌、黑色素瘤、惡性膠質瘤、淋巴瘤以及白血病等中均有表達。該基因有XAGE-1a、XAGE-1b、XAGE-1c和XAGE-1d4種轉錄異構體,其中XAGE-1b是能夠被免疫細胞識別的優勢抗原,免疫原性很強,在NSCLC中特別是肺腺癌中高表達,是一個很有前景的肺癌免疫治療靶點。

     國內外很多以CTA為靶點開展腫瘤免疫治療的研究正在進行。我們從2004年開始進行了以NY-ESO-1和XAGE-1b基因為靶點的肺癌免疫治療研究,采用基因工程技術合成CTA蛋白,負載自體外周血單個核細胞來源的樹突狀細胞,而后刺激自體T淋巴細胞產生特異殺傷性和細胞毒性T細胞,體外研究證實其對有相應CTA表達的肺癌細胞可產生較好的殺傷效果。

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