替吉奧聯合順鉑治療晚期胃癌四例

導讀：胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，絕大部分胃癌病人無明顯體征，部分病人有上腹部輕度壓痛，容易延誤診治。胃癌治療以手術、放化療為主，化療藥物氟尿嘧啶類是最早進入胃癌化療的藥物，它一直是胃癌化療最基本的藥物之一。在我國，中醫中藥治療各期胃癌，胃癌癥狀療效顯著，副作用小，不僅可彌補西醫治療的不足，還可從整體出發，辨證施治，抑制癌細胞生長及增殖，控制擴散轉移癥狀，與其他療法聯合應用還可提高療效。

    目前，晚期胃癌化療尚無標準方案，我國多以含5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物為基礎聯合其他化療藥物作為晚期胃癌治療的常用方案。但尚無臨床證據證明哪一種方案能給患者帶來更多的生存益處。近年來，隨著一些新型口服氟尿嘧啶類制劑如卡培他濱、替吉奧(S-1)等相繼上市，5-Fu衍生物以其方便、有效和低毒的優點而受人關注。替吉奧是日本Taiho制藥公司最先研制的口服抗癌新藥，1999年被批準用于晚期胃癌的一線治療。我們自2006年8月至2008年10月應用替吉奧聯合順鉑(DDP)治療晚期胃癌患者4例，現報道如下。
    目的
    探討替吉奧(S-1)聯合順鉑(DDP)治療晚期胃癌的臨床療效和安全性。
    方法
    共4例患者接受聯合化療，觀察近期療效、無進展生存期(PFS)、中位生存時間(MST)及患者不良反應。
    結果
    4例患者中2例部分緩解(PR)，2例病情穩定(SD)，中位PFS 9.5個月，MST 20.5個月。不良反應主要為中性粒細胞減少、惡心、嘔吐，多為I～Ⅱ度，4例患者均完成治療。
    結論
    替吉奧聯合DDP治療晚期胃癌，能顯著延長患者的生存期，初治者療效優于復治者。患者對化療耐受性良好。
    討論
    替吉奧是一個復方制劑，由替加氟(tegafur，FT)、吉美嘧啶(gimeracil，CDPH)和奧替拉西鉀(oterecil，OXO)組成，三者構成的摩爾比為1：0.4：1。FT為5-Fu的前體藥物，具有優良的口服生物利用度，能在活體內轉化為5-Fu。CDPH能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來5-Fu的分解代謝，有助于長時間維持血中和腫瘤組織中5-Fu的有效濃度，從而取得與5-Fu持續靜脈滴注類似的效果。OXO能夠阻斷5-Fu的磷酸化，口服給藥后，OXO在胃腸組織中有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而減輕5-Fu的毒性。目前，替吉奧在消化系統腫瘤治療中的療效和安全性已在國外得到證實，我們希望探討替吉奧在中國晚期胃癌患者中的使用經驗。
    本組從療效上看，4例患者雖無一例完全緩解(CR)，但生活質量均有不同程度的改善。2例腹腔積液患者，1例積液消失，1例較前緩解；1例骨轉移患者疼痛較前減輕。SPIRITS試驗報告了替吉奧聯合DDP一線治療進展期胃癌的療效，入組148例，CR1.1％，PR 52.9％，治療后患者生活質量較前明顯提高。結合上述文獻可以看出，替吉奧聯合用藥治療的特點是CR率低，但患者臨床獲益較高。
    本組4例患者中有2例死亡，2例至今生存。2例獲得SD患者的PFS分別為7個月和8個月，ST分別為15個月和17個月，2例獲得PR患者的PFS分別為11個月和21個月，ST為24個月和26個月。獲得PR患者的PFS和ST明顯長于SD患者，與文獻報道相符。
    目前已發表的關于替吉奧治療進展期胃癌的臨床研究，證實了其單藥或聯合DDP的良好療效：(1)Koizumi等報道SPIRITS臨床試驗的結果，298例患者隨機分為S-1+DDP組和S-1單藥組，兩組的有效率分別為54％和31％(P=0.0018)，中位PFS分別為6.0和4.0個月(P<0.0001)，中位總生存期為l3和11個月(P=0.0366)。(2)Takahashi等報道替吉奧治療29例晚期胃癌，其中2l例為一線治療，8例為二線治療，總有效率為37.9％，一線、二線的有效率分別為47.6％和12.5％，MST 14.1個月，有效患者的MST為22.7個月，1、2年生存率分別為50.2％和24.3％。(3)Boku等回顧了JCOG9912試驗，704例患者隨機分為3組：5-Fu單藥組、替吉奧單藥組和CP組[依立替康(CPT11)+DDP]。結果顯示替吉奧單藥組和CP組有效率明顯高于5-Fu單藥組(5-Fu 9％，S-1 28％，CP 38％)(P<0.001)，中位PFS 5-Fu組2.9個月，替吉奧組4.2個月，CP組4.8個月(P<0.001)。MST分別為10.8、11.4個月(P=0.034)、12.3個月(P=0.055)。通過以上的臨床試驗，可以看出替吉奧單藥療效優于5-Fu；替吉奧聯合DDP較單藥替吉奧明顯提高了療效，延長了患者的ST；替吉奧治療晚期胃癌，一線療效優于二線。
    本組4例患者，3例為初治，1例為復治。3例初治中2例達到PR，1例SD。病例數較少，無法分析初治、復治孰優孰劣，但Cho等和Takahashi等報道，替吉奧初治患者療效明顯優于復治，對于晚期胃癌患者，建議一線替吉奧治療。
    替吉奧安全性好，常見的不良反應有骨髓抑制和消化道反應，Ⅲ～Ⅳ度血液學毒性的發生率為13％。本組1例患者出現Ⅲ度白細胞和中性粒細胞減少，應用G～CSF后，白細胞恢復，不影響繼續用藥。
    綜上所述，替吉奧聯合DDP化療能顯著延長晚期胃癌患者的生存期。對于伴有腹腔積液者有較好療效，且不良反應輕、耐受性良好，值得臨床推廣，但因為病例數較少，更多的經驗尚待今后進一步積累。
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