熊去氧膽酸治療原發性膽汁性肝硬化

張福奎 賈繼東 

    原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種慢性肝內膽汁淤積性疾病，主要累及中年女性，男性病例僅占10%，病理上表現為肝內膽管進行性破壞，伴匯管區炎癥和纖維化，最終發生肝硬化、肝功能衰竭。該病的病因未明，可能與免疫異常有關。最常見的癥狀乏力和皮膚搔癢，早期患者可無明顯癥狀，本病的特殊并發癥與膽汁淤積有關，主要有：骨質疏松、脂溶性維生素缺乏、高脂血癥和脂肪瀉等。可合并其他自身免疫性疾病，包括甲狀腺機能減退及干燥綜合征等。90%～95%患者血清抗線粒體抗體陽性，對診斷該病具有特異性［1，2］。

    藥物治療主要是延緩或阻止疾病進展至肝硬化，從而延長患者的生存期，減少或延緩對肝移植的需求，主要藥物包括治療膽汁淤積的熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）以及針對免疫異常發病機制的糖皮質激素等免疫抑制劑。糖皮質激素療效有限，且具有誘發或加重骨質疏松等不良反應，目前僅限用于經批準的臨床試驗；其他免疫抑制劑包括秋水仙堿、甲氨喋呤、D-青霉胺等對PBC無顯著療效，并且有許多不良反應。UDCA治療可以改善PBC患者的生化指標，長期治療可以延緩疾病的進展，并可能減少肝硬化的發生，提高患者的生存率，延緩或減少對肝移植的需求，是目前唯一被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療PBC的藥物。2000年美國肝病學會診療指南也推薦應用UDCA治療PBC［2］。現將UDCA治療PBC的研究進展做一介紹。

一、背景和概述［3，4］

    兩千多年前，我國醫學即已應用熊膽治療肝膽疾病。而直至1902年，Hammarsten才報道北極熊的膽汁中有一種不明的膽酸，稱“ursocholeinic acid”，但由于當時條件所限，并未能描述這種新發現膽酸的化學結構。1927年Shoda從中國黑熊的膽汁中確定了UDCA的化學形式，因為最初發現于熊的膽汁（拉丁語的“熊”為“ursus”）并且他認為其為去氧膽酸的一種化學異構體，所以命名為“熊去氧膽酸（urso deoxycholic acid）”。1936年Iwasaki確定了UDCA的化學結構，使大量合成UDCA用于臨床成為可能。1985年Leuschner等應用UDCA治療合并慢性肝炎的膽石癥患者研究中，發現患者的肝功能得到改善。1987年Poupon等最早報道了UDCA可安全有效地用于PBC的長期治療。自1989年始，已有大量對照試驗研究UDCA治療PBC，迄今，UDCA被普遍地用于治療PBC等疾病。

二、化學結構及藥代動力學［3，4］

    UDCA是一種親水性、非細胞毒性的膽汁酸，為鵝去氧膽酸（正常膽汁中的初級膽汁酸）的7－β異構體，其化學結構為3α，7β－二羥－5β-膽烷酸，幾乎不溶于水，易溶于乙醇和冰醋酸。

    UDCA是黑熊的膽汁成分之一，正常情況下，人類膽汁酸池中主要為疏水性膽酸，UDCA只占膽汁酸池總量的不足4%。由于肝內不能合成UDCA，所以很可能源自結腸內的初級膽汁酸鵝去氧膽酸的差向異構化，UDCA形成后，由結腸黏膜被動吸收進入門脈循環，隨后進入膽汁酸池。

    UDCA膠囊與片劑含UDCA的酸型晶體，于pH<7的條件時難于溶解。口服后在胃內酸性環境下不溶解，主要在空腸上段以非離子被動擴散方式，在回腸以主動轉運方式吸收。UDCA發生微膠粒化的臨界pH值接近pH8，在空腸上段和其他膽酸的混合微粒因為增溶作用而發生溶出，進餐可以促進其他膽酸的分泌，因此，進餐期間服藥可能會增加其吸收，而膽汁淤積的患者內源性膽酸的分泌降低，會導致對UDCA的吸收減少。UDCA的首過代謝高達70%，所以僅有少量藥物進入體循環而致血藥濃度很低。由門脈血流進入肝臟，與甘氨酸、牛磺酸等結合，形成甘氨酸熊去氧膽酸和可溶性牛磺熊去氧膽酸等，分泌入膽汁。進入腸道后，在腸內去結合化，可經腸肝循環再進入肝內。口服UDCA的生物半衰期為3.5～5.8 d,大部分在肝臟中代謝，小部分在結腸中被腸道細菌代謝，代謝產物大部分經糞便排出，小部分從尿液中排出。

    UDCA的療效主要取決于膽汁中UDCA的濃度而與血漿濃度無關。膽汁中的UDCA濃度與長期服用的每日劑量有關。PBC患者按每日每公斤體重10～15 mg長期服用UDCA，可使之成為血清中的優勢膽汁酸，含量升至總膽酸量的50%～60%，同時，原來含量高達40%的鵝去氧膽酸下降至16%，最終膽汁的質量發生了改變。而超過這一劑量，并不會使膽汁中的UDCA比例進一步增加，因為UDCA不能抑制肝臟合成初級膽汁酸，并且UDCA可差向異構為鵝去氧膽酸。一定劑量的UDCA分次服用或一次服用，膽汁中的UDCA濃度并無差異，所以每日劑量的UDCA亦可單次給藥，可能會提高患者的依從性。

三、作用機制

UDCA治療PBC主要涉及以下幾種作用機制［3，4］。

    (一) 拮抗疏水性膽酸的細胞毒作用疏水性的鵝去氧膽酸、去氧膽酸可與細胞膜中的脂質相互作用，使膜的通透性增高，膜分子極性消失，具有潛在的細胞毒性作用。而親水性的UDCA極性強，其本身不能形成微膠粒，但能與疏水性的鵝去氧膽酸結合在一起形成非毒性微膠粒，非極性的鵝去氧膽酸處于中央，外層由UDCA組成，UDCA沒有明顯的去污效應，因而有助于保護磷脂豐富的細胞膜免受鵝去氧膽酸等疏水性膽酸的損害。

    (二) 促進內源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收膽汁淤積時，膽汁生成障礙，膽汁酸及其他具有潛在毒性的膽汁成分在肝內貯留，導致肝細胞損傷，進一步影響膽汁生成。UDCA可以促進內源性膽汁酸的排泌，外源性給予UDCA，通過Ca2+和α-蛋白激酶C依賴性機制增強肝細胞的分泌能力，促進膽汁酸向膽小管排泌，其他的可能機制為促進肝細胞負責膽汁分泌的膜轉運蛋白的表達合成；UDCA還競爭性抑制膽酸在回腸的重吸收，因而降低內源性膽汁酸的濃度。

    (三) 抑制細胞凋亡、抑制炎癥和抗氧化作用研究表明，UDCA可抑制疏水膽汁酸和其他毒性物質所導致的肝細胞和膽管細胞凋亡，其機制可能為UDCA抑制了肝細胞和膽管細胞線粒體膜的通透性增加以及可能通過活化表皮生長因子受體及促分裂原活化蛋白激酶而誘導肝細胞的生存信號。UDCA還能降低PBC患者體內炎癥介質PGE2的濃度，具有抑制炎癥的作用，以及具有清除氧自由基和抗氧化作用。

    (四) 免疫調節作用UDCA可降低PBC患者肝細胞膜和膽管上皮主要組織相容性抗原MHC-1的過度表達；抑制外周血單核細胞和B淋巴細胞受刺激后抗體的產生；抑制IL-2、IL-4、腫瘤壞死因子和干擾素的產生，提高IL-10、IL-12水平；通過直接與糖皮質激素受體結合發揮免疫調節作用。

四、臨床療效

    許多大型隨機對照研究的結果皆表明UDCA治療可改善PBC患者的生化指標，有效地降低血清膽紅素、堿性磷酸酶、γ－谷氨酰轉肽酶、丙氨酸轉氨酶、門冬氨酸轉氨酶及膽固醇等水平，還能降低抗線粒體抗體滴度及IgM水平。

    對于UDCA治療PBC是否可以延緩組織學的進展尚有爭議。Pares等［5］研究表明，UDCA治療5年可以延緩肝臟組織學的進展，減輕膽管破壞和界面性肝炎，并可減少肝硬化的發生。Corpechot等［6］的研究也顯示，UDCA治療可有效地延緩肝纖維化的發展。Poupon等［7］對UDCA治療PBC的4個大型對照臨床試驗包括367例患者的組織學資料進行了聯合分析，UDCA治療可以有效地減輕匯管區周圍的炎癥壞死及膽管增生。疾病早期（組織學Ⅰ�并蚱冢�應用UDCA可以顯著延緩組織學分期的進展，病程的較晚期應用UDCA也可以使炎癥壞死及膽管增生改善，但未能使纖維化逆轉，所以，在PBC早期即應予UDCA治療，以延緩疾病的組織學進展。

    對UDCA每日13～15 mg/kg治療PBC的3項大系列隨機研究資料進行綜合分析［8］，共548例患者。UDCA長期治療可降低發生食管靜脈曲張和肝硬化的風險，治療4年后，可顯著降低患者的病死率或對肝移植的需求，不需要肝移植的生存期明顯延長，但用藥的最初2年對生存率的改善作用不明顯。

    一項薈萃分析［9］表明，UDCA治療可減少PBC患者明顯腹水或重度黃疸的發生率，但肝性腦病或曲張靜脈出血的發生率無降低，UDCA治療4年以上者可以減少對肝移植的需求。另一項薈萃分析［10］評價了中等劑量（每日13～15 mg/kg）UDCA治療PBC的長期療效，共入選7個隨機臨床試驗和6個延長隨訪報告，1 038例患者。UDCA可顯著改善患者的肝臟生化指標，對早期患者可以延緩PBC的進展，肝移植顯著減少，病死率也有輕度降低。

    一項薈萃分析［11］入選了8個對照研究，共1 114例患者，發現UDCA治療組和安慰劑組的病死率、肝病相關病死率或需要肝移植率差異均無顯著性。但該薈萃分析所入選的多數研究隨訪時間均不足2年，或者應用UDCA的劑量偏低（<每日13～15 mg/kg）。Combes等［12］對UDCA治療PBC的長期隨訪研究結果未發現UDCA可改善患者的生存率或減少肝移植的需求，也可能和樣本數尚少以及所用的UDCA劑量偏低等因素有關。

    UDCA治療推遲了對肝移植的需求，使得經過UDCA治療的PBC患者肝移植時的年齡可能更老，但對肝移植后的患者轉歸并無不良影響。

    Poupon等［13］觀察了PBC患者應用UDCA治療10年的生存率，結果發現不需要肝移植的10年生存率顯著高于Mayo模型的預測生存率，無肝硬化的患者生存率和正常人群相似，而已經發生肝硬化的患者生存率低于正常人群。Corpechot等［14］的隨訪研究也表明，應用UDCA治療的Ⅰ～Ⅱ期患者預期壽命和年齡與性別匹配的健康對照相似。

    UDCA可以改善患者的肝臟生化指標，早期患者長期治療可以延緩疾病的進展，并可能減少肝硬化的發生，提高患者的生存率，延緩或減少對肝移植的需求，并且患者對其耐受性好，不良反應少見，所以UDCA是治療PBC的首選藥物。2000年美國肝病學會診療指南［2］也推薦應用UDCA治療PBC，每日劑量為13～15 mg/kg，分次或1次服用。

五、安全性［15］

    UDCA具有很好的安全性，患者對其耐受性良好。不良反應輕微，少數患者可發生腹瀉，發生率約2%，減少劑量后消失，其他罕見不良反應有便秘、腹痛、體重增加和過敏反應等。某些患者應用UDCA后，搔癢反而加重，原因不明，可能是由于未從小腸吸收的UDCA在結腸內經細菌轉化為毒性疏水性膽酸如石膽酸，吸收后加重肝損害。在嚴重病例，該藥可能使肝功能損害加劇。有報道，晚期患者應用UDCA可能引起膽紅素的突然升高，因此建議失代償PBC患者應用UDCA時需要加強對病情的監測。

    動物試驗未發現本藥有致突變作用或致癌作用，但目前還缺乏妊娠前3個月的安全性數據，所以，妊娠期的前3個月禁用本藥，美國FDA對本藥的妊娠安全性分級為B級。本藥的血藥濃度很低，推測乳汁中的藥物濃度也很低，但哺乳婦女仍應慎用本藥。

    在藥物相互作用方面口服避孕藥可增加膽汁的飽和度，影響UDCA的療效，所以患者服用本藥治療時，應采取其他節育措施。活性炭、蒙脫石、消膽胺、考來替泊及氫氧化鋁等含鋁的抗酸藥等能與膽汁酸結合，這些藥物與UDCA聯用時，會阻礙其吸收，降低療效，因此UDCA不能與這些藥物同時服用。需要聯合應用時，服藥時間應間隔2 h以上。UDCA可增加環孢素在小腸的吸收，所以服用UDCA的患者合用環孢素時，應監測血中環孢素的藥物濃度，必要時應調整環孢素的劑量。個別病例服用UDCA會降低環丙沙星的吸收。

    PBC的疾病進展和預后存在很大的個體差異，約2/3的患者對UDCA治療不完全應答。有研究對UDCA療效不佳的PBC患者給予加倍劑量的UDCA治療［16］，雖然患者的耐受性良好，但總膽紅素、Mayo積分等并無改善，肝功能試驗不能復常。聯合糖皮質激素治療可能對療效有所提高，但患者的骨質疏松明顯加重；聯合甲氨喋呤或秋水仙堿等藥物無明顯療效。所以，需要研究其他更有效的PBC治療藥物。

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