重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白

    【摘要】目的：探討重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）對炎性關節患者關節置換術后恢復的影響。 方法：回顧分析67例應用rhTNFR：Fc或傳統改變病情抗風濕藥（DMARDs）治療的炎性關節患者行關節置換術后傷口感染發生例數、傷口愈合時間、炎癥期時間（體溫≥37.5℃）及抗生素應用時間。根據所用藥物分為rhTNFR：Fc組和傳統DMARDs組。其中，rhTNFR：Fc組單用rhTNFR：Fc或rhTNFR：Fc聯合傳統DMARDs；傳統DMARDs組單用或聯合應用2種或2種以上傳統DMARDs。統計學處理根據數據類型選擇t檢驗或非參數檢驗。結果：67例患者中，rhTNFR：Fc組18例，傳統DMARDs組49例。rhTNFR：Fc組1例出現傷口感染，傳統DMARDs組0例，差異無統計學意義（P＞0.05）。rhTNFR：Fc組炎癥期時間為（4±3）d，傳統DMARDs組為（3±3）d，差異無統計學意義（P＞0.05）。rhTNFR：Fc組傷口愈合時間為（14.0±3.1）d，傳統DMARDs組為（14.7±2.9）d，差異無統計學意義（P＞0.05）。rhTNFR：Fc組術后抗生素應用時間為（14.8±9.3）d，傳統DMARDs組為（10.3±2.7）d，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論：炎性關節患者圍手術期應用rhTNFR：Fc不增加關節置換術后傷口感染發生率，不延長傷口愈合時間及炎癥期時間。 

    類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）患者晚期可出現不同程度的關節畸形和功能障礙，有研究報道發病20年內大約25%的患者需外科手術治療。強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）累及髖關節病變者約30%~50%，其中90%累及雙側髖關節，需行髖關節置換術以提高患者生活質量。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α 拮抗劑可改善RA和AS患者臨床癥狀及功能狀態，延緩RA影像學進展，但增加分支桿菌和機會致病菌感染機會。國外研究報道RA患者圍手術期應用TNF-α拮抗劑傷口感染發生率無明顯增加，傷口愈合時間無延長；亦有研究報道圍手術期應用TNF-α拮抗可增加RA患者擇期手術術后感染發生率。國內尚無相關報道。本研究回顧分析了67例應用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）或傳統改變病情抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治療的炎性關節患者關節置換術后傷口感染發生例數、傷口愈合時間、炎癥期時間及抗生素應用時間。 

    1 資料與方法 
    1.1 臨床資料：選擇2003年1月至2010年9月鄭州大學第一附屬醫院和2006年1月至2010年9月鄭州市骨科醫院共67例接受關節置換術的炎性關節（RA和AS）患者，根據所應用藥物分為rhTNFR：Fc（上海中信國健藥業有限公司，12.5mg/瓶）組（單用rhTNFR：Fc或rhTNFR：Fc聯合傳統DMARDs）和傳統DMARDs組（單用或聯合應用2種或2種以上傳統DMARDs）。術前rhTNFR：Fc停用時間＜4個半衰期（74±4）h，平均停用時間為（5±4）d，術前未停用其他傳統DMARDs藥物。手術方式包括全膝關節置換術（TKA）和全髖關節置換術（THA）。 
    1.2 方法：通過閱讀病歷，收集患者的性別、年齡、術后抗生素應用時間、傷口愈合時間9手術日至傷口拆線的時間）、傷口感染情況、炎癥期持續時間（術后體溫≥37.5℃時間）、手術名稱、C反應蛋白（CRP）和紅細胞沉降率（ERS）等資料。 
    1.3 統計學處理：采用SPSS 13.0統計軟件包進行統計學分析。計量資料以x(-)±s表示，符合正態分布應用t檢驗，否則應用非參數檢驗。計數資料應用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。 

    2 結果 
    2.1 一般資料：rhTNFR：Fc組18例（RA 9例，AS 9例），男性9例，女性9例；行TKA 11例，THA 7例。其中單用rhTNFR：Fc 8例，rhTNFR：Fc聯合甲氨蝶呤或來氟米特10例。傳統 DMARDs組49例（RA 31例，AS 18例），男性17例，女性32例；行TKA 20例，THA 29例。單用甲氨蝶呤2例，單用柳氮磺吡啶36例，甲氨蝶呤或來氟米特聯合柳氮磺吡啶9例，甲氨蝶呤聯合柳氮磺吡啶及羥氯喹1例，柳氮磺吡啶聯合羥氯喹1例。rhTNFR：Fc 組較傳統 DMARDs組小[(40±17)與(53±17)歲，P=0.005]，2組術前CRP及ESR差異無統計學意義（P＞0.05），分別為[(23±21)、(21±26)mg/L及(40±26)、(37±25)mm/1 h]。 
    2.2 傷口感染情況：rhTNFR：Fc組 1例出現傷口感染，傳統DMARDs組無傷口感染發生，差異無統計學意義（Fisher確切概率法P＞0.05）。rhTNFR：Fc組傷口感染患者為61歲女性RA患者，既往有糖尿病史9年，術前14天停用rhTNFR：Fc，但但繼續口服甲氨蝶呤片12.5mg/周。術后出現傷口紅腫熱痛，有少量滲液，滲液細菌培養為陰性，患者傷口疼痛感明顯，術后抗生素應用時間為27d，第25天拆線。 
    2.3 術后抗生素應用時間：rhTNFR：Fc組為（14.8±9.3）d，傳統DMARDs組為（10.3±2.7）d，差異有統計學意義（P＜0.05）。 
    2.4 炎癥期時間：rhTNFR：Fc組為（4±3）d，傳統DMARDs組為（3±3）d，差異無統計學意義（P＞0.05）。 
    2.5 傷口愈合時間：rhTNFR：Fc組為（14.0±3.1）d，傳統DMARDs組為（14.7±2.9）d，差異無統計學意義（P＞0.05）。 

    3 討論 
    TNF-α是由致敏的單核細胞和（或）巨噬細胞產生的一種促炎癥狀細胞因子，具有介導炎癥反應和免疫調節作用。RA與AS患者的關節滑液中TNF-α的水平顯著升高，在炎癥損傷中起重要作用。TNF-α拮抗劑能明顯改善RA和AS患者臨床癥狀及功能狀態，但TNF-α拮抗劑可增加分枝桿菌和機會致病菌感染機會。國外有少數關于RA患者圍手術期應用TNF-α拮抗劑影響術后恢復的報道，但結論存在爭議。Giles等報道圍手術期應用TNF-α拮抗劑增加了RA患者擇期手術術后感染發生率；DenBroeder等發現圍手術期應用TNF-α拮抗劑增加了術后傷口感染發生率，但并不是主要的獨立危險因素。然而另有學者報道RA患者圍手術期應用TNF-α拮抗劑不增加傷口感染率，不延長傷口愈合時間。 
   

    本研究亦顯示：rhTNFR：Fc組1例患者出現傷口感染，傳統DMARDs組則無傷口感染發生，但差異無統計學意義。傷口感染患者為61歲女性，，有9年糖尿病病史，年齡偏大，糖尿病和RA均為術后感染的高危因素，故不能說明該傷口感染為rhTNFR：Fc術后并發癥。  rhTNFR：Fc組與傳統DMARDs組相比較，術后抗生素應用時間延長，差異具有統計學意義（P＜0.05）。可能的原因是：應用rhTNFR：Fc的炎性關節炎患者往往癥狀較重、病情活動度更高，且rhTNFR：Fc有免疫抑制作用，可能導致外科醫生延長抗生素應用時間。國外基礎研究表明，全身應用TNF-α拮抗劑對局部傷口愈合無影響。Hinaro等研究表明， TNF-α拮抗劑對術后傷口愈合時間、炎癥期時間無明顯影響。本研究顯示：rhTNFR：Fc組與傳統DMARDs組相比，炎癥期時間、傷口愈合時間無明顯延長，與國外研究相符，表明炎性關節炎患者進行關節置換術圍手術期應用rhTNFR：Fc是相對安全的。 

    以上文章來源：《中華風濕病學雜志》2011年6月 第15卷 第6期 作者：劉升云 賀玉杰 張磊 王義生 劉傳慧（373-375）

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