抗癲癇新藥左乙拉西坦的臨床應用和安全性

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丁慶明  任連

　　摘要 左乙拉西坦 ( levetiracetam) 為吡拉西坦的類似物, 是一種新型抗癲癇藥, 用于部分性發作、肌陣攣發作及原發性全身性強直 - 陣攣發作的輔助治療 ( 加用于其他抗癲癇藥) 。左乙拉西坦口服吸收迅速而完全, 血漿藥物濃度達峰時間為1.3 h。其生物利用度不受食物影響, 與血漿蛋白結合率 <10%, 消除半衰期約為 6～8 h。成人治療第 1 天的初始劑量為 1g/d, 分 2 次服用; 之后, 每 2～4 周增加 1 g/d, 直至有效控制癲癇發作, 最大劑量為 3 g/d。左乙拉西坦的常見不良反應為嗜睡、無力、頭暈。腎功能損害患者及嚴重肝損害患者使用左乙拉西坦應謹慎并減低劑量。停用左乙拉西坦時應逐漸減量 (每 2～4 周減少 1 g/d), 突然停用易增加癲癇發作頻次。

　　關鍵詞 左乙拉西坦; 臨床應用; 安全性

　　癲癇(epilepsy)是一組由神經元突然異常放電所引起的短暫性大腦功能失常的慢性綜合征，為常見疾病(發病率為 30～50/10 萬，患病率為 5～8/1 000，累計發病率為 3%)[1,2] 。據估計世界范圍內約有 5 000 萬人受到癲癇的困擾[3,4] ，除一部分患者能針對病因進行治療外，大多數均需要長期使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療，目的是盡可能控制發作，降低藥物的不良反應，提高患者的生活質量。AEDs 經歷了100 余年的發展，從最初溴化鉀的應用[5] ，到 1912 年苯巴比妥的出現，再到 20 世紀 90 年代，苯妥英、撲米酮、乙琥胺、丙戊酸以及卡馬西平等傳統 AEDs 陸續問世，癲癇的治療有了很大進展[6] 。但傳統 AEDs合理的單藥或者聯合治療后，仍有 20%～30%的患者呈現藥物抵抗，即難治性癲癇[7,8] 。20 世紀 90年代后，主要針對難治性癲癇，先后研發上市了新一代的 AEDs，包括：非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、噻加賓、托吡酯、氨基己酸、唑尼沙胺等。新一代 AEDs 具有更好的抗癲癇療效并且不良反應的發生率較低、耐受性好、藥物相互作用少、藥物代謝動力學特性較好的優點[8] 。

　　左乙拉西坦 (levetiracetam，LEV， 商品名Keppra)屬吡咯烷酮衍生物(分子結構式見圖 1)，為吡拉西坦(piracetam)類似物，是一種新型抗癲癇藥物，1999 年獲準在歐洲和美國上市，2007 年 3藥物不良反應雜志 2007 年 8 月第 9 卷第 4 期 ADRJ, August 2007, Vol. 9, No. 4 -295-圖 1 LEV 分子結構式月 10 日在中國上市(商品名開浦蘭)。LEV 具有廣譜、起效迅速的抗癲癇活性，藥物代謝動力學特性較理想、耐受性和安全性好，特別適用于成人和兒童的難治性部分性發作的輔助治療(加用于其他抗癲癇藥)，而受到醫生和患者的青睞。

　　1 抗癲癇機制

　　LEV 具有全新的抗癲癇機制，已經證明其作用靶點是中樞神經的突觸囊泡蛋白2(synaptic vesicleprotein 2, SV2)A[9]。SV2 是僅存在于脊椎動物神經和內分泌細胞分泌性囊泡中的膜糖蛋白，該蛋白參與脊椎動物獨特的細胞信息傳遞系統。

　　2006 年的一項研究發現[10]，SV2 有可能是通過提高分泌性囊泡的數量來促使神經遞質的正常釋放。

　　在哺乳動物，SV2 有A、B、C 3 個基因亞型，SV2A 在癲癇的發作中發揮決定性的作用，敲除SV2A 基因的小鼠出生時表現正常，但1～2 周后會出現嚴重癲癇，并在出生3 周內死亡。這類小鼠的腦膜和中樞突觸囊泡的提取物均不能結合用氚標志的LEV，說明SV2A 是LEV 結合的位點；相反，其他AEDs 均不能結合SV2A[9]，但LEV 的詳細作用機制有待進一步闡明。

　　2 藥物代謝動力學

　　2.1 LEV 具有較理想的藥代動力學特性[11]

　　⑴ 口服生物利用度高(接近100%)，不受食物的影響；⑵ 與血漿蛋白結合率<10%；⑶ 部分以原形從腎臟排泄，部分以非活性水解產物消除，不受藥物氧化酶或結合酶的影響；⑷線性消除速率；⑸ 不受藥物相互作用的影響。盡管左乙拉西坦血漿半衰期為6～8 h，但由于其與SV2A 結合時間長，2 次/d 給藥即可達到預期的療效。

　　成人治療第1 天的初始劑量為1 g/d，分2 次服用；之后每2～4 周增加1 g/d，直至有效控制癲癇發作，最大劑量為3 g/d。

　　LEV 口服吸收迅速而完全，在劑量為250～5 000 mg 時，絕對生物利用度均>95%，血漿藥物濃度達峰時間(tmax) 為1.3 h。大鼠實驗表明，LEV 可快速透過血- 腦脊液屏障，血藥濃度和腦脊液濃度均與給藥量成線性相關[12]。2 次/d 給藥時，24～48 h 可達穩態血藥濃度。靜脈單次[13]和多次給藥[14]的實驗表明，靜脈劑型LEV 的體內藥物代謝動力學參數與口服劑型相似，2 次/d 靜脈給藥，穩態血藥濃度達峰時間為48 h，分布容積約為0.5～0.7 L/kg。

　　LEV 在體內主要經乙酰胺水解酶系水解代謝(占給藥劑量的24%)，其水解代謝不依賴肝臟細胞色素P450 酶系。LEV 對肝藥酶無抑制或誘導作用，66%以原型從腎臟排泄，水解代謝的主要產物(L057)無藥理活性，也從腎臟排泄。

　　消除半衰期(t1/2β) [11]：健康成人、癲癇患者、癲癇患兒(6～12 歲)、癲癇嬰兒(<4 歲)、老年志愿者分別為6～8 h、6～8 h、5～7 h、5.3 h 和10～11 h。

　　Zhao 等[15]研究了26 名中國男性健康志愿者單次口服500 mg 和1 500 mg LEV 后的藥代動力學數據：平均tmax 為0.5 h，t1/2 為7.3 h，cmax 分別為(13.6±3.2) mg/L 和(47.1±12.1) mg/L，與西方人群的藥動學參數接近。

　　2.2 特殊人群的藥代動力學2.2.1 腎功能損害者消除半衰期延長，需根據患者的肌酐清除率(CCr)進行劑量調整(見表1)。

　　2.2.2 肝功能損害者Brockmoller 等[16]研究了健康人和乙醇性肝硬化患者對LEV 代謝的差異，被研究肝病患者的Child-Pugh 分級分別為A、B、C 級(即輕、中、重度肝臟疾病)。研究表明，LEV在A 級和B 級肝病患者的藥代動力學參數與健康人無差異； 但C 級患者對LEV 的清除率下降57%，藥時曲線下面積(AUC)增加2.41 倍，t1/2 延長2.27 倍。推測這種變化的主要原因是嚴重肝病患者多合并腎功能不全。因此，對于嚴重肝病患者，初始劑量宜為推薦劑量的一半。

　　2.2.3 老年人對LEV 的清除速率呈現隨年齡增加的進行性降低，原因是腎功能隨年齡增加而進行性減退[11]。

　　2.2.4 兒童消除速率快，2 項兒童的LEV 藥代動力學研究[17,18]中，兒童的單次用藥劑量均為20mg/kg，一項研究對象是6～12 歲兒童(n=24)，另一項為年齡更小的嬰兒( 年齡為2.3 ～46.2 月，n=13)。2 組兒童的藥動學參數分別為：cmax (25.8±8.6) μg/ml 和(31.3±6.7) μg/ml，tmax (2.3±1.2) h 和(1.4±0.9) h，t1/2(6.0±1.1) h 和(5.3±1.3) h，清除速率(1.43±0.36) ml/(min·kg)和(1.46±0.42) ml/(min·kg)，AUC (0～24 h) (226±64)μg/(h·ml)和(233±64)μg/(h·ml)。與成人相比，兒童，特別是年齡更小的嬰兒，消除速率快、體內半衰期縮短，兒童按單位體重的給藥劑量應比成人略高。

　　2.2.5 孕婦和哺乳婦女Johannessen 等[19]對服用LEV 的孕、產婦和授乳嬰兒的研究表明，LEV 在臍帶血和產婦乳汁中的濃度分別為產婦血清濃度的1.14 倍和1 倍，表明LEV 可進入胎盤和乳汁；但即使嬰兒連續食用母乳，體內LEV 濃度也較低，未見不良反應發生。最新的類似研究[20]也證明了以上結論，研究者推算，母親服用LEV1 000～3 000 mg/d 后哺乳，嬰兒平均每日從母乳中攝取LEV 的量僅為2.4 mg/kg。

　　3 臨床應用研究進展

　　LEV 具有較廣的抗癲癇譜，其適應證和適應人群也逐漸擴大[21]。2007 年1 月，歐洲藥品評價機構(EMEA)提出LEV 的適應證為：⑴ >16 歲新診斷部分性癲癇(有或者無繼發全面性發作)的單藥治療；⑵ >4 歲兒童及成人部分性發作(有或者無繼發全面性發作) 的輔助治療；⑶ >12 歲成人和青少年肌陣攣患者的輔助治療；⑷ >12 歲特發性全面性癲癇的原發性全身強直- 陣攣發作的輔助治療。美國尚未批準上述第2、4 項的治療。我國SFDA 批準的適應證為：用于成人及>4 歲兒童癲癇患者部分性發作的輔助治療。

　　3.1 難治性部分性發作3.1.1 成人難治性部分性發作LEV 是癲癇部分性發作的首選加用藥物，2000 年前后，全球范圍內開展了針對難治性部分性發作的3 個大規模多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，共入組904 例患者[22]。

　　Cereghino 等[23]在美國41 個研究地點進行的多中心研究中，294 名患者隨機分成3 組，分別接受LEV 1 000 mg/d、3 000 mg/d 或安慰劑共18周治療。結果顯示，治療組的有效應答率(患者部分性發作頻率降低≥50%的比例)明顯高于安慰劑組(P<0.01)，1 000 mg 組和3 000 mg 組比安慰劑組發作頻率分別降低26.1%和30.1%，并呈現劑量相關性。

　　Shorvon 等[24]在歐洲進行的324 例的試驗研究中，入組患者年齡為16～65 歲，分別接受LEV1 000 mg/d (n=106)、2 000 mg/d (n=106)和安慰劑(n=111)的治療；2 試驗組每周發作頻率較安慰劑組分別降低17.1% (P=0.006)和21.4%(P= 0.003)，與基線相比，3 組的發作頻率降低的中位數為：

　　安慰劑組6.1%，1 000 mg/d 組17.7%，2 000 mg/d組26.5%，也呈劑量相關性。

　　Ben-Menachem 等[25]在歐洲47 個研究中心開展的試驗中，最初12 周的輔助治療階段，286 名患者隨機接受LEV 3 000 mg/d (n=181)和安慰劑(n=105)的治療，治療組有效應答的比例明顯高于安慰劑組(42.1% 與16.7%，P<0.001)；2 組中有效應答的患者(LEV 組69 人，安慰劑組17 人)經過12 周的藥物清洗期后，再繼續接受原方案為期12周的單藥治療，與基線和安慰劑組相比，LEV 組患者發作頻率分別降低73.8%和59.2%。

　　3.1.2 兒童難治性部分性發作對4～16 歲難治性癲癇部分性發作兒童進行多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照臨床研究中[26]，共有198 名患兒隨機分配入組(LEV 組n=101，安慰劑組n=97)。LEV起始劑量為20 mg/(kg·d)，分2 次給藥，在2 周時間內可增至目標劑量60 mg/(kg·d)。研究結果表明，在14 周隨機治療階段，LEV 組每周發作頻率較安慰劑組降低26.8% （P<0.000 2），而且有效應答率明顯高于安慰劑組。

　　3.1.3 中國開展的臨床試驗我國近期進行了成人和>16 歲青少年難治性部分性發作LEV 的療效與安全性多中心、隨機、雙盲平行、安慰劑對照臨床研究[27]，LEV 組初始日劑量為1 000 mg，逐漸增加劑量，4 周后達到3 000 mg/d。共入選了202 例患者(治療組n=102，安慰劑組n=100)，最終有189 例完成試驗。結果表明，LEV 組每周癲癇發作頻率較安慰劑組降低26.8%(P<0.001)；LEV 組和安慰劑組每周發作頻率與基線時比較，組間差異為42.2%；LEV 組中有11 例(10.8%)治療后完全無發作，明顯高于安慰劑組(2 例，2.0%)，P<0.001。

　　3.1.4 LEV 的Ⅳ期臨床試驗在LEV 上市后，一項名為Safety of Keppra as Adjunctive Therapy inEpilepsy (SKATE)的試驗在歐洲、北美、中美洲國家和澳大利亞進行[28]，考察LEV 用于成人(≥16歲)難治性部分性發作癲癇的輔助治療的安全性和療效。SKATE 試驗于2005 年12 月結束，約300家醫療機構中曾使用LEV 的患者1 600 例，剔除不符合研究要求的患者(如孕婦)后，入組1 441例，全部入組患者分為所有癲癇類型組和僅部分性發作癲癇類型組。研究結果顯示：在加用LEV后， 2 組每周癲癇發作頻率分別降低47.8%和49.3% ， 癲癇完全控制的比例分別為16.8%(121/721)和17.2%(124/720)。60%患者的癲癇發作得到了中度至顯著性的緩解，患者LEV 平均使用時間為(105.5±33.5)d，平均日劑量為(1 677±291)mg，僅有10%的患者認為病情發生惡化。

　　總之，左乙拉西坦對難治性部分性發作癲癇具有顯著的療效[29]，將左乙拉西坦列為癲癇的標準治療藥物可以對患者的生活質量產生積極的影響[30]。

　　3.2 全面性發作LEV 對各年齡段、各種類型癲癇的全面發作均有效，包括特發性全面性癲癇(idiopathic generalizedepilepsy，IGE)[31]，青少年肌陣攣性癲癇(juvenilemyoclonic epilepsy，JME)[32]，以及肌陣攣發作[33]。

　　Cohen[31]報告3 例患有頑固性原發全身性發作的患者，使用LEV 1 250～3 000 mg/d 劑量治療，已獲得癲癇完全控制>6 個月的效果。

　　Specchio 等[32]應用LEV 治療JME，10 名新診斷JME 的患者接受LEV 單獨治療，38 例對其他AEDs 抵抗的患者開始加用LEV 治療。在18 個月的試驗中，33.3%的患者(16/48)在使用LEV 的初期癲癇即得到了完全控制，而且此后未再發作。

　　一項LEV 對原發性全身性癲癇發作療效的多中心研究中[33]，55 例患有頑固性原發性全身性發作(肌陣攣性發作、全身性強直- 陣攣發作或失神發作)，且對其他AEDs 治療無效的患者接受單一的LEV 治療。結果有效應答率為76.4%(42/55)，40%的癲癇患者得到完全控制，僅有15%的患者因為不良反應停藥，初步證明LEV 對原發性全身性癲癇發作有效。

　　4 安全性評價

　　4.1  LEV 的常見不良反應

　　LEV 的常見不良反應少， 多為輕、中度。

　　Harden[34]對4 個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的安全性資料進行了評估，治療組患者769 例和安慰劑組患者439 例納入統計。治療組和安慰劑組的不良反應分別為：嗜睡(14.8%、8.4%)，無力(14.7% 、9.1% )， 頭痛(13.7% 、13.4% )， 感染(13.4%、7.5%)，多數為中樞神經系統的不良反應，主要發生在治療初期的4 周內，而且隨治療時間的延長，不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。LEV 的不良反應發生率無明顯劑量相關性。

　　Betts 等[35]的研究中， 119 名患者隨機接受LEV 2 000 mg/d (n=42)、4 000 mg/d (n=38)和安慰劑(n=39)治療，3 組的不良反應發生率相近(分別為83.3%、84.2%和84.6%)，最常見的不良反應為嗜睡和無力，且4 000 mg 組嗜睡的發生率較高(44.7%，17/38)，2 000 mg 組和安慰劑組的發生率分別為26.2%(11/42)和25.6%(10/39)；2 000 mg 組發生無力的比例高(31.0%，13/42)。

　　French 等[36]對成年患者應用LEV 的安全性進行了評價，研究表明，在使用LEV 的3 347 例患者中，試驗組和安慰劑組的實驗室化驗結果(如血常規、肝腎功能檢查等)的差異不明顯。最常見的不良反應有嗜睡、無力和頭暈，常發生在治療的初始階段，2 組嚴重不良反應發生率分別為2.4%和2.0%。

　　SKATE[28]試驗中證明，在大樣本人群中LEV具有良好的安全性和耐受性。在使用LEV 期間，64.3% (470/731)的患者至少出現過一次不良反應，發生率>5%的不良反應依次為：無力(19.2%)、嗜睡(16.7%)、頭痛(11.2%)、頭暈(9.7%)。8.9%患者的不良反應程度逐漸加重。

　　一項在歐洲10 個國家開展的LEV 長期用藥的試驗中[37]，入組505 例患者的平均用藥時間長達1 045 d，平均日劑量3 000 mg，49.5%的患者用藥時間>3 年，最常見的(發生率>10%)不良反應包括：抽搐(30.5%)、意外傷害(28.1%)、感染(21%)、頭痛(20%)、疼痛(13.9%)、無力(12.9%)、流感綜合征(11.3%)、咽炎(11.3%)、支氣管炎(10.7%)、頭暈(10.7%)。研究者推測感染和意外傷害的發生率高，可能是由于患者病情改善后社交活動增加所致。

　　在一個非對照研究中[38]，加用LEV 后，一些成年患者和患兒，特別是智力遲鈍或用藥劑量較大的難治性部分性發作患者，癲癇發作頻率出現反常的增加，使用較低的初始劑量并緩慢增加劑量可能有助于減少發作頻率的異常增加。

　　我國開展的臨床試驗中[27]，LEV 組的主要不良反應為嗜睡、頭暈、無力及血小板減少，但與安慰劑組無明顯差異。

　　值得關注的是LEV 可引起的精神和行為不良反應(psychiatric/behavioral side effects，PSEs)，如抑郁(3.4%)、神經質(3.4%)、敵意(2.2%)、情緒不穩定(1.1%)、人格障礙(1.0%)、焦慮(0.5%)和激動(0.4%)。這些不良反應雖并非十分常見，但試驗中共有112 次報告，某些患者出現PSEs 不止一次。Weintraub 等[39]研究發現，應用新一代AEDs，PSEs 的平均發生率為8.4% (n= 1 394)，而應用LEV 后PSEs 的發生率較高(15.7%，n=521)，并因此導致8.8%的患者停用LEV。有精神疾病既往史的患者使用LEV 后PSEs 的發生率為21.3%，無此既往史患者的發生率為13.1%。

　　4.2 兒童(4～16 歲)用藥安全性研究[26]表明，試驗組和安慰劑組不良反應的發生率相似， 分別為55.4% (56/101) 和40.2%(39/97)，試驗組未發生嚴重不良反應(安慰劑組1.0%)。最常見的不良反應有：嗜睡、敵意、神經質、情緒不穩、易激動、食欲減退、無力和頭痛。

　　除行為和精神方面不良反應發生率比成人高(兒童38.6%，成人18.6%)，總的安全性和成人相仿。

　　4.3 靜脈劑型的安全性LEV 靜脈給藥后主要出現頭暈、嗜睡、疲勞、頭痛等中樞神經系統癥狀。其安全性和體內藥動學參數與口服制劑相似，給藥劑量和滴注速度與不良反應的發生率無相關性[13,14]。

　　4.4 致畸性美國FDA 的藥物妊娠期分級登記(pregnancyregistries) 中，LEV 屬于C 級。一項根據“英國癲癇和妊娠期分級登記(UK Epilepsy and PregnancyRegister)”進行的研究中[40]，對117 名懷孕期間服用LEV 的孕婦進行了追蹤，其中3 人分娩的胎兒出現畸形(2.6%)；而大樣本人群的調查表明：妊娠期未用AEDs 的孕婦，胎兒先天畸形發生率為2.4%，表明LEV 的致畸風險很小。

　　4.5 停藥反應突然停止左乙拉西坦治療時可能會增加癲癇發作頻次。因此，左乙拉西坦停用或改用其他抗癲癇藥時，應逐漸減低劑量，通常為每2～4 周減少1 g/d。

　　4.6 其他

　　4.6.1 不影響肝腎功能LEV 不引起肝損害，Brockmoller 等[16]研究了乙醇性肝硬化患者對LEV的代謝特征。結果表明，輕、中度肝病患者無需調整LEV 的劑量，而嚴重肝功能損害的患者，由于對LEV 的清除能力下降，初始劑量應調整為推薦劑量的50%。LEV 不影響腎功能，但腎功能不全的患者，由于LEV 的消除半衰期延長，給藥方案需根據肌酐清除率的下降幅度相應減少用藥劑量。

　　4.6.2 對認知功能無不良影響已知苯巴比妥、托吡酯等對認知功能有一定影響，特別是對兒童患者更容易發生認知功能障礙。而LEV 對患者的認知功能無不良影響。LEV 對特殊人群如老年人、兒童、孕婦和哺乳婦女，均有較好的安全性。

　　4.6.3 無藥物間相互作用[21] 與其他AEDs 間無藥代動力學相互作用，不影響卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、苯巴比妥、撲米酮、加巴噴丁和苯妥英的血藥濃度，這些藥物也不影響LEV 的藥代動力學。此外，口服避孕藥、華法林、地高辛等，也不受LEV 的影響。

　　4.6.4 未見特異性體質的不良反應該反應是抗癲癇藥物治療中出現的一種少見但有潛在致死性的嚴重不良反應，如抗驚厥藥物過敏反應綜合征(anticonvulsant hypersensitivity syndrome， AHS)、Stevens- Jahnson 綜合征以及骨髓抑制等。目前，臨床應用LVE 的病例中，未見發生特異性體質不良反應的報道。

　　5 結語癲癇治療是一個長期過程，藥物的安全性和療效具有同等重要性。LEV 作為具有獨特作用機制的新型抗癲癇藥，具有良好的抗癲癇療效和安全性，不僅可作為難治性癲癇的輔助治療，而且應用范圍也逐漸擴展到新診斷癲癇的單藥治療，在癲癇治療領域具有廣闊的應用前景。

文獻來源： 藥物不良反應雜志2007 年8 月第9 卷第4 期

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