帕金森病

　　(震顫麻痹)

　　一種突發的,緩慢進展的中樞神經系統變性疾病,其特征是動作的緩慢與缺失,肌肉僵直,靜止性震顫和姿勢不穩.

　　帕金森病是老年人中第四位最常見的神經變性疾病.在≥65歲的人群中,1%患有本病;在>40歲的人群中則為0.4%.本病也可在兒童期或青春期發病(少年型帕金森綜合征).

　　病因學和病理生理學

　　在原發的帕金森病中,黑質,藍斑與其他腦干多巴胺能細胞群內有色素性神經元的喪失.病因不明.黑質有傳出纖維投射至尾核與殼核,黑質神經元的喪失會造成這些區域內出現多巴胺神經遞質的耗竭.本病一般在40歲以后發病,在老齡組內發病率逐步增高.

　　繼發性帕金森綜合征是由其他特發性變性疾病,藥物或外源性毒素引起基底節內多巴胺作用的喪失或受到干擾所致.繼發性帕金森綜合征最常見的原因是服用抗精神病藥物或利血平,這些藥物能阻斷多巴胺受體從而產生帕金森綜合征.同時應用抗膽堿能藥物(如苯甲托品0.2~2mg口服,每日3次)或金剛烷胺(100mg口服,每日2次)可能使癥狀有所減輕.較少見的病因包括一氧化碳或錳中毒,腦積水,結構性病變(累及中腦或基底節的腫瘤或梗塞),硬膜下血腫以及一些變性疾病包括紋狀體黑質變性與多系統萎縮(見下文脊髓小腦變性).N-MPTP(n-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶)是街頭海洛因合成中的一種副產品,在一些應用靜脈注射藥物成癮的人中能引起嚴重的,突發的,不可逆的帕金森綜合征.腦炎后帕金森綜合征發生于1918~1924年期間流行的甲型腦炎(von　Economo腦炎)之后,現在已罕見,是由于炎癥過程破壞了黑質所在的中腦部位.

　　癥狀和體征

　　50%~80%的病例起病隱襲,首發癥狀通常是一側手部的4~8Hz的靜止性捻丸樣震顫.這種震顫在肢體靜止時最為顯著,在肢體執行活動時減弱,在睡眠中消失;情緒緊張或疲勞能使震顫加重.通常震顫在雙手,雙臂與雙腿最為嚴重,癥狀出現的先后順序也是手部最早,腿部最遲.下頜,舌頭,前額與眼瞼也能出現震顫,但發聲不受影響.許多病人只表現僵直;不出現震顫.僵直進展性加重,動作變得愈來愈慢(動作緩慢),愈來愈少(動作過少),愈來愈難發動(動作缺失).僵直再加上動作過少可能促成肌肉酸痛與疲乏的感覺.面無表情,成為面具臉,口常張開,眨眼減少,可能造成與抑郁癥相混淆.軀體姿勢前屈.病人發現開步很困難;步態拖曳,步距縮小,兩上肢齊腰呈固定屈曲位,行走時兩上肢沒有自然的擺動.步態可以出現并非有意的加速,病人為了避免跌倒而轉入奔走,出現慌張步態(festination).由于姿勢反射的喪失,病人身體的重心可發生移位而出現前沖(propulsion)或后沖(retropulsion).講話聲音減弱,出現特征性的單調而帶口吃狀的吶吃.動作過少加上對遠端肌肉控制的障礙可引起寫字過小癥(micrographia)以及執行日常生活活動時日益加重的困難.大約50%的病例有癡呆癥狀,而且抑郁癥也屬常見.

　　在進行體檢時,將病人的肢體作被動屈伸時會遇到一種順應而不變的鉛管樣僵直;如有附加的震顫則會出現齒輪狀僵直.感覺檢查通常正常.可觀察到自主神經功能障礙的體征(如皮脂腺分泌過多,便秘,尿急,直立性低血壓).肌力通常正常,雖然有用的肌肉力量可有所減弱,而且執行快速連續性動作的能力也有障礙.反射正常,但由于顯著的震顫或僵直可能不易引出.

　　腦炎后帕金森綜合征病例中可發生眼動危象(即頭,眼強迫性的,持續的偏斜),其他肌張力障礙表現,自主神經不穩定現象,與性格改變.

　　診斷

　　提示本病的早期體征有眨眼動作的減少,面部表情的缺乏,各種動作的減少,與姿勢反射的障礙.在疾病初期大約70%病例有震顫,但往往隨著疾病的進展震顫也會有所減弱.雖然偶爾僵直可能很輕微或甚至缺如,但如果只有震顫而不具備上述這些征象,則應考慮其他的診斷,或有需要在以后再進行復查,因為如果病人的確患有帕金森病則陸續會出現新的體征.最常與帕金森病發生混淆的是原發性震顫(見上文震顫),但原發性震顫的病人面部表情正常,動作的速度也正常,而且無步態障礙.而且原發性震顫是動作性震顫,不是在帕金森病中最常見的靜止性震顫.自發性動作有所減少,伴有因風濕性關節炎引起的小步步態,輕度抑郁或癡呆的老年人與帕金森病病人的區別可能比較困難.繼發性帕金森綜合征的病因可從病史中了解到.

　　治療

　　藥物治療　左旋多巴是多巴胺的代謝前體,可以通過血腦屏障,進入基底節后經脫羧而成多巴胺,起著補充多巴胺神經遞質缺乏的作用.雖然震顫也常有減輕,但動作過緩與僵直的改善最為顯著.癥狀較輕的病人可以恢復接近正常的活動,而臥床不起的病人可以下地行動.與周圍脫羧酶抑制劑卡比多巴合用,可降低左旋多巴需用的劑量,因為后者的降解代謝被阻滯,減少不良反應(惡心,心悸,面部潮紅),使更多的左旋多巴能有效地進入腦部.息寧有不同的卡比多巴/左旋多巴固定比例的劑型：10/100,25/100,25/250,還有一種緩釋片50/200mg劑型.

　　治療開始時先用息寧(25/100mg)片,每日3次,每次1片.根據病人的耐受情況,每隔4~7天逐步增加劑量,直至產生最大的效果.緩慢而小心地增加劑量,令病人在進餐時或飯后服藥,可使不良反應減輕(雖然飲食中大量的蛋白質可妨礙左旋多巴的吸收).大多數病人需要每天總量400~1000mg的左旋多巴,每2~5小時分次服藥,每天至少需要100mg的卡比多巴來減輕周圍的不良反應.有的病人可能需要每天總量2000mg的左旋多巴與200mg卡比多巴.

　　應用左旋多巴治療時,常使劑量受到限制的是不良反應是不自主動作(動作困難),表現為口-面或肢體的舞蹈動作或肌張力障礙.隨著治療時間的延長,這些動作困難出現的閾值也相應降低,即在應用較低劑量時也會出現.在某些病例中,藥物只有在產生某種程度的動作困難情況下才能使帕金森綜合征的癥狀有所減輕.在應用左旋多巴治療2~5年后,半數以上的病例開始體驗到藥效的波動性(開-關效應).每次服藥后癥狀改善持續的時間愈來愈短,附加出現的動作困難的多動現象,使病人經常在嚴重的動作缺失與無法控制的多動狀態之間來回擺動.對這種開-關現象的傳統處理方法是盡可能降低每次的用藥劑量,并縮短給藥的間隔時間,甚至每1~2小時給藥一次.多巴胺受體激動劑,息寧緩釋片或司立吉林(見下文)可作為有用的輔助治療.左旋多巴其他的不良反應包括直立性低血壓,幻覺,惡夢以及偶見的中毒性譫妄.幻覺和譫妄最常見于年老且有癡呆的病例.

　　某些權威人士相信早期應用左旋多巴治療會加速一些問題(如動作困難,開-關現象)的出現,因此主張盡可能延遲左旋多巴的使用,先依靠抗膽堿能藥物與金剛烷胺.另一些專家則認為動作困難與開-關現象等都是疾病病程進展的組成部分,因此主張及早開始息寧治療以使病人的生活質量能得到最大的改善.

　　金剛烷胺100~300mg/d口服,在50%早期輕度帕金森綜合征病例的治療中有用,在疾病的后期能加強左旋多巴的作用.它的作用機制不肯定;它可能對多巴胺能活動和/或抗膽堿能活動有加強作用.若單獨應用,金剛烷胺常在應用數月后失效.不良反應包括下肢水腫,網狀青斑和精神錯亂.

　　溴隱亭與培高利特均為麥角生物堿,能直接激活基底節內的多巴胺受體.溴隱亭5~60mg/d或培高利特0.1~5.0mg/d口服對疾病各階段的病例都有用,特別在疾病后期階段,當左旋多巴的效應明顯減弱或者開-關現象比較顯著的時候.高發病率的不良反應往往限制了這兩個藥物的應用,不良反應包括惡心,直立性低血壓,精神錯亂,譫妄與精神病.降低左旋多巴的劑量可能使不良反應有所控制.在疾病早期應用溴隱亭或培高利特有可能延遲藥物誘發的不自主動作與開-關現象的出現,但這種效果未經證實.這種效果可能與這兩種藥物的半衰期比較長有關：它們對多巴胺受體產生的延長的刺激比左旋多巴(血漿半衰期短)的作用更合乎生理性,能使突觸后多巴胺受體的完整性得以保存,而藥物效應也更合乎正常.不過,很少能成功地應用溴隱亭或培高利特作為單獨的治療藥物.一些新的多巴胺受體激動劑對D2 受體具有更高的特異性,例如pramipexole與ropini-role.

　　司立吉林是一種單胺氧化酶B抑制劑,能抑制與腦內多巴胺降解有關的兩個主要酶中之一,從而使各次左旋多巴劑量的作用有所延長.非選擇性單胺氧化酶抑制劑使A型與B型同功酶都受到阻滯,若與奶酪同用,常可產生高血壓危象(奶酪作用);司立吉林5~10mg/d口服不會引起高血壓危象.在某些出現輕度開-關現象的病例中,司立吉林有助于減輕左旋多巴劑末藥效消失.雖然司立吉林幾乎是沒有不良反應,但它可以加強左旋多巴的不良反應如動作困難,精神癥狀與惡心,可能須將左旋多巴劑量降低.

　　司立吉林作為首用治療藥物可延遲左旋多巴的起用約1年左右.司立吉林可能對早期帕金森病病例腦內殘余的多巴胺起增強作用,或降低腦內多巴胺氧化代謝,使神經變性過程有所減慢.

　　抗膽堿能藥物可用于疾病早期階段的治療,在后期可作為左旋多巴的輔助藥物.常用的抗膽堿能藥物包括苯甲托品0.5~2mg口服每日3次,苯海索2~5mg口服每日3次.具有抗膽堿能作用的抗組胺藥物(如苯海拉明25~200mg/d口服,奧芬那君50~200mg/d口服)對治療震顫有用.具有抗膽堿能作用的三環類抗抑郁劑(如阿米替林10~150mg臨睡時口服)往往是左旋多巴有用的輔助藥物,且有助于治療抑郁癥.開始應用時宜用小劑量,根據病人耐受情況逐步增加劑量.不良反應包括口干,尿潴留,便秘與視力模糊.在老年病人中特別麻煩的是精神錯亂,譫妄以及出汗減少引起的體溫調節障礙.

　　兒茶酚對甲基轉移酶(COMT)抑制劑如托卡朋(tolcapone)與entacapone,能阻滯多巴胺的降解,看來可作為左旋多巴有用的輔助藥物.

　　心得安10mg每日2次至40mg每日4次口服,偶爾對某些病例中出現的動作性震顫或意向性震顫有用.

　　外科治療　通過立體定向切除蒼白球的后腹側部(蒼白球切開術)可顯著改善關狀態下的動作過緩以及左旋多巴誘發的動作困難.在某些病例中病情的改善在術后持續長達4年.對蒼白球或丘腦底核進行高頻電刺激看來很有希望.對丘腦中間腹核進行深部電刺激治療帕金森病震顫或原發性震顫可能有效.這些治療措施正在研究之中.

　　胎兒多巴胺神經元移植可能逆轉帕金森病的化學異常.在若干中心已開展了這項實驗性的治療措施,目前尚在研究之中.應用腎上腺髓質組織的方法已被放棄.

　　物理治療　重要的是要讓病人盡可能保持各項活動.在疾病早期,病人應盡力完成各項日常活動.隨著運動功能障礙的加重,正規的體療與理療有助于維持或重建軀體的調整能力,可使病人學會一些適應性的策略.由于疾病本身,治療用藥以及活動的減少都能造成便秘,病人應保持高纖維素的飲食與充分的進食.應用歐車前(子)(psyllium)與潤濕性瀉藥(如多庫酯鈉)有助.

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