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                    劑末現象的識別與防治
    
                
    
                    
    來源： 中國醫學論壇報     作者：百濟動態   瀏覽：    發布時間：2009/4/28 10:15:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                     
        帕金森病（PD）治療藥物在使用一定時間后會出現療效減退及遠期副作用，如運動波動（包括劑末、開關等現象）。其中，劑末現象是指在服藥前出現、服藥后即可緩解的PD運動和非運動癥狀的復現或加重。
    

     
    

        研究顯示，左旋多巴治療PD患者2～5年后，劑末現象發生率達30%～50%。早期識別并及時采取措施可延緩劑末現象發生，減輕其嚴重程度。
    

     
    

        表1 PD患者中左旋多巴相關運動波動分類 
    

    

    


    


    臨床類型
    		


    病理生理
    

    


    衰減（Wearing-off）
    		


    左旋多巴半衰期
    突觸前貯備改變
    

    


    延遲出現（Delayed ON）
    		


    胃排空時間
    腸吸收
    

    


    劑量失效（Dose failures）
    		


    胃排空時間
    腸吸收
    血-腦屏障轉運
    

    


    隨機出現/消失（Random ON/OFF）
    		


    紋狀體藥效學改變
    

        A 發生機制
    

     
    

        劑末現象的病理生理機制尚未完全闡明（見表1）。
    

     
    

        目前認為，運動并發癥主要與以下兩個因素相關。
    

     
    

        1. 疾病進展。多巴胺神經元進一步減少，紋狀體的多巴胺能神經末稍減少，多巴胺的儲存和調節能力進一步降低。
    

     
    

        2. 脈沖樣多巴胺刺激。在正常情況下，多巴胺能系統對紋狀體的刺激頻率較低，高頻刺激發生于計劃運動時。
    

     
    

        在治療PD時，患者體內的外源性左旋多巴由殘存神經末稍攝取與儲存。
    

     
    

        在疾病較早期時，多巴胺神經元尚保存一定的儲備和調控能力；隨著疾病進展，神經元對多巴胺儲存及調控能力逐漸下降，使得受體所感受的多巴胺刺激強度與血漿左旋多巴濃度直接相關。
    

     
    

        長期補充左旋多巴等外源性血漿半衰期短的藥物，可對紋狀體多巴胺能神經末梢產生脈沖樣多巴胺能刺激，從而導致劑末現象等遠期并發癥。
    

     
    

        因此，維持持續性多巴胺能刺激的理念成為防治劑末現象的主要依據。
    

     
    

        B 評估方法
    

     
    

        WOQ-32 在專家意見基礎上，國際劑末現象研究組推出了劑末現象-32項問卷（WOQ-32）。問卷中的32項癥狀可分為運動和非運動癥狀兩類。
    

     
    

        1. 運動癥狀：震顫、緩慢、早晨緩慢、晚間緩慢、運動緩慢、下午發僵、早晨發僵、夜間發僵、全身僵、肌痙攣、坐在椅子上難以起立、無力、平衡障礙、靈活性減退、吞咽困難、清晨足及腿部肌痙攣、言語困難；
    

     
    

        2．非運動癥狀：焦慮、情緒改變、麻木、思維混亂/遲鈍、腹部不適、胸部不適、不耐受冷或熱、疼痛、酸痛、思維緩慢、驚恐發作、出汗、不安、排尿困難及疲勞。
    

     
    

        通過應用WOQ-32及臨床評價方法，斯泰茜（Stacy）等對300例病程＜5年的PD患者進行調查發現，劑末現象發生率為62.6%，而WOQ-32是檢測劑末現象的最敏感工具。
    

     
    

        WOQ-9 為方便臨床應用，Stacy等對WOQ-32進行簡化并推出了劑末現象-9項問卷（WOQ-9）。
    

     
    

        經289例PD患者驗證后顯示，WOQ-9與WOQ-32符合率極高，超過95%的劑末現象可通過WOQ-9得到診斷；出現問卷中9項癥狀的一種并在下次服藥后獲得緩解即提示劑末現象的存在。
    

     
    

        該問卷簡單易行，敏感性和特異性分別達到96.2%和40.9%。作為劑末現象的篩查工具，WOQ實用性強，可在臨床中推廣使用（見表）。
    

     
    

        表 劑末現象-9項問卷
    

    

    

     
    

        C 預防與治療
    

     
    

        預防 使用劑量過大和時間過長是左旋多巴引起劑末現象的原因。
    

     
    

        在臨床上，阻止和延緩運動并發癥發生的主要策略包括：減緩多巴胺能細胞凋亡過程的神經保護治療，推遲左旋多巴啟用時間，使用相對低劑量左旋多巴，使用長效制劑以產生持續多巴胺能刺激。
    

     
    

        在執行上述策略時，多巴胺受體激動劑的使用可能起到較重要的作用。研究顯示，疾病起始時首選半衰期較長的多巴胺受體激動劑可推遲劑末現象的發生；左旋多巴組劑末現象發生率比普拉克索或羅匹尼羅組高一倍。
    

     
    

        治療 對已發生劑末現象的左旋多巴使用者，可采取以下治療措施。
    

     
    

        1. 維持每日藥物總量不變，增加使用次數、減少單次劑量；
    

     
    

        2. 服用復方左旋多巴標準片者可改用控釋劑型，研究表明，改用控釋劑可改善患者的運動波動，增加“開”期時間；
    

     
    

        3. 加用其他半衰期相對較長的藥物，以進行相對持續的多巴胺能刺激，同時亦可減少左旋多巴用量；
    

     
    

        4. 加用兒茶酚-氧位-甲基轉移酶抑制劑（COMT-I）以增加左旋多巴生物利用度，COMT-I可使左旋多巴半衰期從1~1.5小時延長至2.5小時，研究發現，聯用左旋多巴與COMT-I可使血漿左旋多巴水平維持穩定，降低運動并發癥發生風險；
    

     
    

        5. 加用單胺氧化酶B抑制劑；
    

     
    

        6. 試用新藥物劑型，如經腸道持續輸注的duodopa、左旋多巴甲酯等；
    

     
    

        7. 若上述措施無效或患者對藥物不能耐受，可考慮行外科手術-深部腦刺激術（DBS）。
    
                     
                    
    
                        
                    
    
                    
    
    
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                        TAG：帕金森 劑末現象 防治 
    
                
    
                
                
    
                    
    
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