維胺酯和異維A酸治療尋常痤瘡隨機(jī)雙盲研究

                 維胺酯和異維A酸治療尋常痤瘡隨機(jī)雙盲研究

 

                          鐘華 何黎 王瑋蓁 許愛娥 等

摘要 

目的  評(píng)價(jià)維胺酯膠囊和異維A酸膠丸治療中重度尋常痤瘡的療效和安全性。

 

方法  采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、對(duì)照臨床研究，按痤瘡綜合分析系統(tǒng)（GAGS）評(píng)價(jià)痤瘡的嚴(yán)重程度，將評(píng)分確定為中重度痤瘡的患者隨機(jī)分為維胺酯組（50mg，每日3次）和異維A酸組（10mg，每日2次），于服藥前，服藥后2、4、6周計(jì)數(shù)皮損，觀察療效和不良反應(yīng)。

 

結(jié)果  共入組227例，計(jì)入全分析集（FAS）分析200例。PPS分析治療后2、4、6組異維A酸組有效率分別為6.0%、29.0%、57.0%；維胺酯組分別為5.0%、20.0%、51.00%。名隨訪期皮 損數(shù)下降值比較，除異維A酸組炎性丘疹和膿皰數(shù)下降值高于維胺酯組（P<0.05）外，粉刺、結(jié)節(jié)類皮損數(shù)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FAS分析不良反應(yīng)發(fā)生率異維A酸組略高于維胺酯組（P<0.001）。

結(jié)論  異維A酸和維胺酯治療中重度痤瘡療效較為一致，但異維A酸治療炎性皮疹起效較快，同時(shí)其常見不良反應(yīng)較高于維胺酯。

 

關(guān)鍵  痤瘡、尋常；異維A酸；維胺酯；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

 

口服維A酸類藥物是治療中重度痤瘡的措施之一。為客觀評(píng)價(jià)和比較維胺酯和異維A酸治療中重度痤郊的療效和安全性，我們開展了多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究。

 

 

一、對(duì)象

    按綜合分級(jí)系統(tǒng)評(píng)價(jià)痤瘡的嚴(yán)重程度。GAGS把痤瘡好部位分為6個(gè)區(qū)。1區(qū)：前額，II區(qū)：右頰部，III區(qū)：左頰部，IV區(qū)；鼻部，V區(qū)：下頜部，VI區(qū)：胸及上背，括號(hào)內(nèi)為不同分區(qū)的因素分值。每個(gè)區(qū)域的皮損分值（炎癥反應(yīng)最重的皮損決定該區(qū)的分值）：0分為無皮損，1分>1個(gè)粉刺，2分>1個(gè)丘疹，3分>1個(gè)膿皰，4分>1個(gè)結(jié)節(jié)。該區(qū)分值=因素分值*皮損分值，各不同分區(qū)總分之和為總分值。根據(jù)總分值數(shù)值大小將痤瘡分級(jí)為：輕度為1-11分，中度為19-30分，重度為31-38分，特重度為>39分。分級(jí)判斷為中、重度的痤瘡作為入選病例。

 

    入選標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）按GAGS臨床診斷為中、重度尋常痤瘡；（2）年齡在18-40歲，男女不限；（3）育齡婦女在研究期間和研究結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施；（4）患者愿意而且能夠遵守研究方案；（5）簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)包括（1）外用維A酸類停藥時(shí)間少于4周，外用糖皮質(zhì)激、抗生素及其他治療停止時(shí)間少于2周；（2）口服維A酸類停藥時(shí)間少于8周、糖皮質(zhì)激素、抗生素和其他治療停止時(shí)間少于4周；（3）已知對(duì)維A酸類藥物及其制劑中的任務(wù)成分過敏者；（4）妊娠、擬妊娠或哺乳期婦女；（5）患有其他面部皮膚疾病如日光性皮炎、面部銀屑病、脂溢性皮炎、濕疹等可能干擾療效判斷者；（6）有明顯的內(nèi)分泌疾病、精神病、血液病、肝腎病、心腦血管疾病及免疫功能低下者。剔除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）經(jīng)復(fù)核不符合入選/排除標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)者。（2）入組后未服用任何藥物；（3）隨機(jī)化后無任何數(shù)據(jù)。

 

    共入選中重度痤瘡患者227例，脫落23例，剔除14例，實(shí)際完成病例200例，其中男134例，女66例，年齡28-36歲，平均年齡（22.25+3.79）歲，平均病程（50.12+35.06）周。

 

二、方法

    1、研究設(shè)計(jì)；為多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。研究設(shè)試驗(yàn)組和對(duì)照組，采用分層區(qū)組隨機(jī)化分組法，接中心分層。用SAS統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)，在給定種子數(shù)條件下，生成240個(gè)隨機(jī)數(shù)，組成隨機(jī)編碼表入組，接受治療分配。

 

    2、研究用藥及用藥方法：維胺酯膠囊由重慶華邦制藥股份有限公司生產(chǎn)（批號(hào)20050103），異維A酸膠丸由上海延安萬象藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（批號(hào)200401226）。維胺酯膠囊模擬劑外觀（大小、形狀、顏色）及 均與維胺酯膠囊一致；異維A酸膠丸模擬劑外觀（大小、形狀、顏色）及味均與異維A酸膠丸一致。兩種模擬劑均需檢驗(yàn)合格，并證明不含藥物活性成分。上述藥物及模擬劑均由重慶華邦制藥股份有限公司提供。試驗(yàn)組早、中、晚均口服維胺酯膠囊2粒（50mg）+異維A酸膠丸模擬劑1粒；對(duì)照組早上口服異維A酸膠丸1粒（10mg）+維胺酯膠囊模擬劑2粒，中午口服異維酯膠囊模擬劑1粒+維胺脂膠囊模擬劑2粒。兩組均連續(xù)服藥6周，服藥期間及停藥后6個(gè)月應(yīng)嚴(yán)格避孕。

 

3、隨訪：服藥前、服藥后每2周、停藥后2周各隨訪1次，共8周。記錄各種皮損數(shù)和總的皮損數(shù)，同時(shí)記錄不良事件。于治療前和治療結(jié)束后分別檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、血脂、血鈣磷等。

 

4、療效觀察指標(biāo)及效果評(píng)價(jià)：分別計(jì)算治療前后的總皮損，再按下列公式計(jì)算療效指數(shù)即：療效指數(shù)=（治療前總皮損—治療后總皮損）/（治療前總皮損）*100%。按療效指數(shù)>90%、療效指數(shù)60%—<90%、療效指數(shù)20%—<60%和療效指數(shù)<20%分別判為基愈、顯效、進(jìn)步、無效，并以基愈和顯效病例計(jì)算有效率，作為主要療效指數(shù)。用藥后2、4、6周時(shí)分別計(jì)數(shù)非炎性損害（黑頭粉刺和白頭粉刺）的數(shù)目、炎性損害（炎性丘疹、膿皰及結(jié)節(jié)）的數(shù)目及皮損總數(shù)的變化作為次要療效觀察指標(biāo)。同時(shí)采用GAGS評(píng)分判斷療效并與皮損計(jì)數(shù)方法比較。

 

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

由生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家和有關(guān)人員對(duì)試驗(yàn)藥物（含對(duì)照藥物）進(jìn)行設(shè)盲，并將盲底密封，以保證整個(gè)試驗(yàn)在盲態(tài)下進(jìn)行。采用SAS6.12統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。治療前數(shù)據(jù)進(jìn)行描述和均衡性比較，可比性比較主要采用X²檢驗(yàn)或確切概率計(jì)算、t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

一、兩組均衡性比較

入組227例，脫落13例，剔除14例，實(shí)際完成病例200例。計(jì)入FAS分析213例，PPS分析200例，其中維胺酯組100例，異維A酸組100例，兩組在年齡、性別、體質(zhì)量、病程長短、GAGS評(píng)分、治療前皮損和過去服藥情況等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可雙性。

 

二、治療效果

1、總體療效：PPS集分析，隨治療的進(jìn)行，兩組受試者的皮損均得到不同程度的改善，療效指數(shù)不斷上升，到治療6周結(jié)束時(shí)，超過半數(shù)的受試者達(dá)到了基愈或顯效，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

 

2、不良反應(yīng)：治療結(jié)束時(shí)，兩組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。兩組不良反應(yīng)的臨床癥狀表現(xiàn)相似，以維A酸類藥物的常見癥狀為主，如口唇、口唇皸裂、脫屑、皮膚干燥、瘙癢等。異維A酸組不良反應(yīng)發(fā)生率為略高于維胺酯組，P<0.001。兩組不良反應(yīng)嚴(yán)重程度相比。

 

    本研究嚴(yán)格按照隨機(jī)原則入組，兩組在年齡、病程長短、GAGS評(píng)分以及各種皮損數(shù)等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。口服治療后異維A酸組有效率略高于維胺酯組，提示兩種藥物治療中重度痤瘡可獲得相似的效果。分析兩種藥物對(duì)總體皮損數(shù)和不同類型皮損數(shù)比較發(fā)現(xiàn)，治療后兩組皮損數(shù)目均下降明顯，異維A酸組的改善與維胺酯組大體相當(dāng)，但部分皮損（炎性丘疹和膿皰）的療效優(yōu)于維胺酯組。

 

  維A酸類藥物口服后均可以出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如口干、口唇脫屑、皮膚瘙癢等。本試驗(yàn)中兩組受試者服藥后同樣出現(xiàn)類似的反應(yīng)。異維A酸組引起患口唇干燥和脫屑發(fā)生率要顯著高于維胺酯組（P=0.001）。異維A酸組發(fā)生嗜睡1例，但癥狀輕微，未經(jīng)任何處理自行消失。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，如良性顱內(nèi)壓增高癥、精神抑制、自殺等。