長效干擾素α-2b聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的早期病毒學應答

　　以干擾素為基礎的方案治療慢性丙型肝炎的療效越來越高，半數以上的病人可以將病毒清除。更加理想的方案是治療早期能做出判斷，哪些病人不會應答并盡早停藥，這樣可以避免浪費及由于不必要的治療給患者所帶來的不便。為達到這一目的，我們檢驗了聚乙二醇干擾素α-2b聯合利巴韋林(表示為PEG/R)在治療開始數周內不同程度的病毒抑制(early virologic response, EVR，早期病毒學應答)對療效預測的準確性。EVR的最佳定義是開始治療后第12周，丙肝病毒RNA(HCV RNA)比基線下降至少2個數量級。根據治療方案的不同，69%至76%的病人達到這一域值，其中67%至80%的病人達到持續病毒學應答。沒有達到早期病毒學應答的病人進一步治療后仍沒有應答。如果給沒有早期病毒應答的病人盡早停藥，則可省下20％以上的藥費�？傊�，慢性丙肝治療開始后早期確定病毒下降水平是值得的，可以給患者明確的目標，激勵他們在治療的最初幾個月堅持治療，并在治療期間設立階段性目標，在不同的階段評估是否需要繼續治療。能夠完成開始12周治療的病人，多數達到早期病毒學應答，并有很高的機率獲得持續病毒學應答。沒有達到早期病毒學應答的病人，即使再延長9個月的治療也不會清除病毒，對這些病人可以考慮果斷停藥。

 

　　丙型肝炎病毒(HCV)復制速度快，每天產生1010－1012個病毒顆粒，而半衰期只有幾個小時，因此，當給予強抗病毒藥物如干擾素后，病毒水平迅速下降。關于病毒動力學的研究表明，給一個劑量干擾素后24－48小時內，病毒水平下降迅速，可使HCV RNA水平下降達4個數量級，這一快速下降階段稱為第一相。病毒水平在第一相的快速下降代表藥物直接抑制了細胞內HCV病毒的生產和釋放，下降的速率取決于干擾素的劑量和病毒的基因型。但是，這種早期HCV RNA快速下降與干擾素治療的最終應答沒有相關性。相反，最終應答與緊接第一相后的第二相緊密相關，第二相表現為下降緩慢、持久且變異性大。第二相被認為代表被感染的肝細胞的破壞，受干擾素劑量和病毒基因型的影響很小，第二相下降的速率與持續病毒學應答(SVR)緊密相關。因此，開始干擾素治療的前幾周內病毒水平的變化可能與病毒的最終清除密切相關。

 

　　本研究的目的：觀察聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療早期HCV RNA水平的變化是否可以準確預測持續病毒學應答，如果不應答者能早期停藥，就可以避免不必要的繼續治療所造成的浪費和不便。治療的策略是根據早期病毒學應答(EVR)確定不應答的病人并早期停藥，本研究還將分析這種治療策略所帶來的可能的醫藥費用節省情況。

 

病人和方法

 

病人：

　　Manns等在新近報告的國際臨床試驗中，比較了長效干擾素a-2b(長效長效干擾素α-2b；先靈葆雅公司生產，Kenilworth, NJ)聯合利巴韋林(Rebetol; 先靈葆雅公司)與普通干擾素(甘樂能；先靈葆雅公司生產)聯合利巴韋林的療效，我們對該試驗的數據進行了回顧性分析，以確定EVR能否用來預測最終治療結果。由于該試驗中的一組，長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯合利巴韋林800mg/天方案(表示為PEG/R)已被FDA批準，因此，我們對該組內511例的應答情況做了最深入的分析。我們還分析了該組內的一個亞組，即接受了按體重給藥方案治療的病人(n=174)，按體重給藥方案就是長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg/周，加利巴韋林³10.6mg/kg/天(表示為PEG/R³10.6)，該方案是在美國以外批準的標準治療，是目前更為理想的方案。最后，對普通干擾素3MIU，每周三次，聯合利巴韋林1000－1200mg/天(治療前體重<75kg者，1000mg；體重³75kg者，1200mg)治療組的505例病人也做了比較(I/R)。所有病人都治療48周，研究前簽署知情同意書，研究方案通過各試驗中心倫理委員會的批準。研究用的數據庫由該項目的資助者創建和維護。

 

　　由一個病理學家對組織學活動進行評估，利用組織學活動指數(HAI)進行分級，該病理學家不知道治療方案及肝穿活檢時間。治療前、治療4、12、24及48周時，用定量PCR方法檢測血清HCV RNA水平，所用的PCR方法可檢測的動態范圍從102到108個拷貝/mL(國家遺傳研究所，洛杉磯，CA)。持續病毒學應答的確認是治療結束及治療結束后24周時血清HCV RNA陰性。利用以前介紹過的INNOLIPA HCV儀器(Innogenetics,Zwijnaarde,  比利時)進行HCV的基因型測定。

 

　　為評估堅持治療對持續病毒學應答的作用，我們使用了以前采用的藥物療效評估標準，該標準適用于HCV治療藥物、HIV治療藥物、抗高血壓治療藥及口服腫瘤治療藥物的療效評估。堅持治療的定義是總干擾素的劑量³80%，利巴韋林劑量³80%，³80%的預計療程。未堅持治療的病人包括藥物減量(兩種藥物中的任何一個的劑量減至<80%)，或者過早停藥(少于處方療程的80%)。

 

EVR定義：

　　為確定如何定義EVR，才能最有效地預測哪些病人將不能達到SVR，分別在開始治療后4、12、24周測定血清HCV RNA水平，HCV RNA水平的下降程度以比基線值下降的半對數表示。在定義EVR時，我們力求盡可能準確地將非應答者與持續應答者分開。然后運用這一理想的EVR定義評價停藥原則的作用，根據該停藥原則，沒有達到EVR的病人應該停藥。我們的目標是設計一套規則，按照這套規則進行治療可以使盡可能多的非應答者避免不必要的治療，另一方面，又可以防止那些完成全療程后將會最終達到持續病毒學應答的病人過早地停藥。因此，我們力求使給出的EVR定義能在不放過最可能達到持續病毒學應答者的同時(敏感性最高)，最大程度地排除非應答者(陰性預測值最高)。我們分析了能夠停藥的病人所占的比例，可能達到SVR病人的丟失比例，以及由此可能節省下來的的醫藥費用有多少。

 

統計分析

　　每種EVR定義的可能性根據ITT分析來確定，為了做到這一點，在某個時間點丟失的病毒學數據做為沒有病毒學應答處理。相反，在比較達到與沒有達到EVR病人的特點時，如果病人在該時間點上的病毒學數據丟失，則排除這些病人(即無法確定EVR時)。比較兩組病人基線特征的差別時，對兩分法變量用c2檢驗，對連續性變量用雙側t檢驗。用c2檢驗比較應答率。

 

治療成本分析

　　為了估計利用EVR鑒別非應答者并停藥原則在經濟上的影響，我們假定基因1型丙肝治療48周，基因2/3型治療24周，還假定只有未達到EVR時才終止治療，不考慮其它減量或停藥的原因。只考慮醫療成本和病毒檢測。我們假定，為確定EVR，只做一次基線和一次治療期間的病毒檢測(假定的對照組沒有做病毒檢測)。不包括由監測治療的實驗室檢查、長期并發癥、勞動力的喪失及生活質量下降引起的成本。結果表術為與沒有達到EVR，也沒有停藥的全療程治療相比，與如果24周時PCR仍為陽性就停藥的標準治療方案相比，成本下降的比例。

 

結果

　　EVR的定義為治療開始后的特定時間段內病毒水平下降的幅度。表1列出了研究過的定義方法。在治療的病人中(有或沒有SVR)，達到EVR和治療結果的病例列入長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg聯合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組。EVR的定義越嚴格，即要求的HCR RNA下降幅度越大或者說治療開始后的時間越短，則獲得EVR的例數越少。例如，檢驗過的EVR定義中最嚴格的一種是治療4周時，PCR檢測HCV RNA陰性，按照這一定義，長效長效干擾素α-2b1.5mg/kg，聯合利巴韋林800mg/天方案(PEG/R)治療組中，只有29.4%達到這一EVR，而在治療后相同時間點，74.4%病人的HCV RNA水平下降至少一個數量級。與此相似，與4周時29.4%的轉陰率相比，12周時的轉陰率為60.3%。