長效干擾素α-2b人體實驗結果

 

　　1998年3月開始入組病人，2000年10月試驗結束。共篩選2316例，入組并治療了1530例（圖1）。所有療效和安全性分析都基于這1530例患者，這些病人接受至少一個劑量的治療藥物。

圖1：

　　各組間基線宿主及病毒特征相似（表1）。基因1型、高病毒負荷、肝硬化比例，性別、年齡分布及其它特征分布與以前報告的人群分布特征相似。

表1：病人的基線特征

特征	高劑量長效干擾素α-2b 加利巴韋林 (n=511)	低劑量長效干擾素α-2b 加利巴韋林 (n=514)	普通干擾素 加利巴韋林 (n=505)
基本特征 平均年齡（范圍） 男/女 平均體重（范圍）(kg)	43(21-68) 321/190 82(43-159)	44(22-67) 346/168 83(38-181)	43(22-68) 336/169 82(43-163)
中位ALT(´正常上限) ALT AST	2.3(0.81-13.3) 1.5(0.58-10.1)	2.4(1.02-19.9) 1.7(0.56-11.0)	2.3(1.02-21.8) 1.6(0.59-19.9)
血清HCV RNA水平 幾何平均拷貝數/mL´106 >2´106拷貝/mL病例數	2.7 351(69%)	2.7 345(67%)	2.8 344(68%)
平均(SD)干擾素治療時間(年)＊	19.5(9.3)	19.0(9.6)	19.4(9.7)
感染源 輸血 靜脈注射毒品 散發/未知	114(22%) 315(62%) 82(16%)	105(20%) 337(66%) 72(14%)	101(20%) 326(65%) 78(15%)
基因型 1 2/3 4、5、6	348(68%) 148(29%) 16(3%)	349(68%) 154(30%) 12(2%)	343(68%) 146(29%) 16(3%)
組織學 平均(SD)基線Knodell炎癥積分 橋狀纖維化/肝硬化	7.5(2.5) 136/469(29%)	7.9(2.3) 146/491(30%)	7.8(2.5) 132/468(28%)

除非另外說明，所列數據指參加試驗的人數。* 根據輸血日期或第一次暴露給靜脈傳染源后的推測。傳染源不明或散發病例的感染時間無法計算。

　　應答情況

　　高劑量1.5mg/kg長效干擾素α-2b組的持續病毒學應答率（SVR）明顯高于另外兩組（54％對47％，見表2），對最常見也最難治的基因1型的療效最顯著。三組治療結束時的生化應答率（ALT）相似：高劑量組、低劑量組及普通干擾素組分別為65％、63％及69％。高劑量組的持續生化學應答率（54％）高于低劑量組（48％）及普通干擾素組（47％）。

表2：治療及隨訪結束時病毒學應答率

終點	持續病毒學應答率			與普通干擾素比較的P值
	高劑量長效干擾素α-2b	低劑量長效干擾素α-2b	普通干擾素	高劑量長效干擾素α-2b	低劑量長效干擾素α-2b
所有病人 治療結束：所有病人 隨訪結束時SVR	65%(333/511) 54%(274/511)	56%(289/514) 47%(244/514)	54%(271/505) 47%(235/505)	<0.001*  0.01†	0.41*  0.73†
不同基因型SVR 1 2/3 4/5/6	42%(145/348) 82%(121/147) 50%(8/16)	34%(118/349) 80%(122/153) 33%(4/12)	33%(114/343) 79%(115/146) 38%(6/16)	0.02*  0.46*  0.72*	0.94*  0.89* >0.99*
不同基線HCV的SVR >2´106/mL £2´106/mL	42%(149/351) 78%(125/160)	42%(144/345) 59%(100/169)	42%(145/344) 56%(90/161)	0.94* <0.01*	0.94*  0.58*
不同纖維化的SVR 無/極輕度 橋狀纖維化/肝硬化	57%(189/333) 44%(60/136)	51%(175/345) 43%(63/146)	49%(164/336) 41%(54/132)	0.04*  0.62*	0.65*  0.72*

* Fisher’s exct test †對數回歸

　　幾乎所有獲得持續病毒學應答的病人ALT值在隨訪結束時都轉為正常：高劑量組、低劑量組及普通干擾素組分別為97％、92％及97％。所有治療組中病毒清除后又在隨期間復發的患者比例都較低（分別為18％、16％、14％）。

　　同普通干擾素α-2b聯合利巴韋林一樣，長效干擾素α-2b聯合利巴韋林患者在12周、或24周時獲得遲發病毒清除并隨后獲得持續病毒學應答。高劑量長效干擾素α-2b組中，治療12周時HCV RNA第一次轉陰的患者，75％獲得持續病毒學應答，治療24周時HCV RNA第一次轉陰的患者32％獲得持續病毒學應答。早前普通干擾素α-2b聯合利巴韋林的研究表明，總體上，如果病人在第24周時沒有應答，就不會獲得持續病毒學應答；在長效干擾素α-2b聯合利巴韋林治療中也觀察到同樣的應答方式，治療24周后第一次HCV RNA轉陰的患者，極少獲得持續病毒學應答（高劑量組、低劑量組、普通干擾素組分別為4、0、1例）。

　　共1034例（68％）完成治療前、后兩次肝穿，三個治療組的肝組織炎癥都有改善（見表3）。持續應答者的組織學改善最明顯，無論哪一治療組，持續應答者的組織學改善率都達到90％。而44％（205/464）的非應答者也有不同程度的組織學改善。每個治療組中20％患者有纖維化程度改善。

表3：組織學應答(治療前、后肝活檢標本對比)

	炎癥*			纖維化†
	高劑量長效干擾素α-2b (n=339)	低劑量長效干擾素α-2b (n=361)	普通干擾素 (n=334)	高劑量長效干擾素α-2b (n=339)	低劑量長效干擾素α-2b (n=361)	普通干擾素 (n=334)
所有病人 組織學改善 平均變化	68%(232/339) -3.4	70%(254/361) -3.4	69%(/) -3.4	21%(71/333) -0.1	19%(69/361) -0.2	20%(66/328) -0.2
SVR病人 組織學改善 平均變化	90%(178198/) -5.2	90%(171/191) -5.3	91%(164/181) -5.3	26%(51/195) -0.3	21%(40/191) -0.3	21%(37/178) -0.2
非SVR病人 組織學改善 平均變化	38%(54/141) -0.8	49%(83/170) -1.3	44%(68/153) -1.1	14%(20/138) -0.2	17%(29/170) -0.1	19%(29/150) -0.1

*炎癥改善定義為Knodell炎癥積分下降³2(I+II+III) †纖維化改善的定義為Knodell纖維化積分下降³1(IV)‡基線Knodell纖維化積分為0的病人除外

　　影響持續病毒學應答（SVR）的因素

　　為檢驗影響持續病毒學應答的潛在重要預測因素，所有治療組合并后，利用單變量對數回歸分析，首次對已知的應答影響因素進行了獨立分析，這些因素包括HCV基因型、基線病毒負荷量、肝硬化、年齡、性別、基線體重等。HCV基因型（非基因1型），基線病毒負荷量（log;低病毒負荷），基線體重（體重較輕）及年齡（年齡較輕）明顯與持續病毒學應答率（SVR）有前（p<0.0001），性別同樣是重要影響因素（p＝0.01），有無肝硬化也是影響因素，但影響程度略輕（p＝0.07）。由于治療前只有5-7%的病人有肝硬化，該分析可能不足以敏感到澄清肝硬化與持續病毒學應答率間的關第。然而，沒有橋狀纖維化／肝硬化與持續病毒學應答率顯著相關（p＝0.001）。為進一步評估這些因素的獨立性，又采用了反向消除程序（backward elimination procedure）。除性別外，全部單變量分析發現的預測因素都保留在最終的多變量分析模型中。特別說明的是，盡管體重仍是影響因素（p＝0.03），但當將體重考慮在內時，性別就不再是顯著的預測因素（p＝0.35）。

　　由于早前的研究表明，干擾素α-2b，3MIU，每周3次時，體重輕的病人的持續病毒學應答率高于體重大的病人，因此，長效干擾素α-2b的劑量按病人的體重計算。在本研究中，對數回歸分析表明，基線體重是持續病毒學應答率的重要影響因素。在高劑量長效干擾素α-2b組中，所有病人的利巴韋林只有一個劑量（800mg），可以用于分析利巴韋林的劑量按體重調整后的影響。

　　利用對數回歸分析對長效干擾素α-2b和利巴韋林的劑量與持續病毒學應答率的關系做進一步分析。長效干擾素α-2b的兩種劑量做為分類變量，利巴韋林劑量做為連續變量，每個病人劑量表示為mg/kg。結果表明，兩種藥物的劑量都很重要，都是SVR的顯著預測因素（高劑量比低劑量長效干擾素α-2b的OR 1.7, p=0.002，利巴韋林劑量的斜率0.07, p=0.015）。因此，持續病毒學應答率的可能性隨利巴韋林劑量的增加而增加。同樣，當利巴韋林的劑量按體重調節，以mg/kg計算時，與低劑量長效干擾素α-2b相比，高劑量長效干擾素α-2b（OR＝1.7）的作用大于根據隨機結果初步分析所獲得的估計值（OR＝1.3）。

　　為了解釋兩種藥物間可能的相互作用，分析模型中包括兩種藥物的積。圖2是擬合回歸線，表明應答率（移動平均數）在利巴韋林的劑量達到13mg/kg前，基本上隨利巴韋林劑量的增加而增加；利巴韋林的劑量在13－15mg/kg之間時，應答率保持不變，，雖然病例數較少，但可以看出當利巴韋林的劑量＞15mg/kg后，應答率并不增加。基于上述結果，本試驗中準確、安全而有效的利巴韋林的劑量范圍是11－15mg/kg。因此，對平均體重為75公斤的男性，利巴韋林的劑量按10.6mg/kg，13.2mg/kg，15mg/kg計算，則每天的劑量分別為800、1000、1200mg。表4列出利巴韋林劑量按體重給藥時，不同治療組或不同分層因素的持續病毒學應答率（£10.6mg/kg或＞10.6mg/kg）。當利巴韋林劑量＞10.6mg/kg時，所有治療組的持續病毒學應答率都較高，10.6mg/kg是最佳利巴韋林劑量的下限。對利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的基因1型丙肝，高劑量長效干擾素α-2b組的持續病毒學應答率高于其它兩組。

表4:不同治療組按治療前變量及利巴韋林劑量分類的持續病毒學應答率

	高劑量長效干擾素α-2b	低劑量長效干擾素α-2b	普通干擾素
所有病人 所有病人 利巴韋林£10.6mg/kg 利巴韋林>10.6mg/kg	54%(274/511) 50%(160/323) 61%(114/188)	47%(244/514) 41%(13/32) 48%(231/482)	47%(235/505) 27%(6/22) 47%(229/483)
基因1型 所有病人 利巴韋林£10.6mg/kg 利巴韋林>10.6mg/kg	42%(145/348) 38%(87/226) 48%(58/122)	34%(118/349) 25%(5/20) 34%(113/329)	33%(114/343) 20%(3/15) 34%(111/328)
基因2或3型 所有病人 利巴韋林£10.6mg/kg 利巴韋林>10.6mg/kg	82%(121/147) 79%(70/89) 88%(51/58)	80%(122/153) 73%(8/11) 80%(114/142)	79%(115/146) 50%(3/6) 80%(112/140)
無/極輕纖維化 所有病人 利巴韋林£10.6mg/kg 利巴韋林>10.6mg/kg	57%(189/333) 54%(113/209) 61%(76/124)	51%(175/345) 40%(8/20) 51%(167/325)	49%(164/336) 22%(2/9) 50%(162/327)
橋狀纖維化/肝硬化 所有病人 利巴韋林£10.6mg/kg 利巴韋林>10.6mg/kg	44%(60/136) 39%(36/92) 55%(24/44)	43%(63/145) 42%(5/12) 43%(58/134)	41%(54/132) 25%(3/12) 43%(51/120)

　　其它預后或潛在混雜因素

　　擬合回歸線及應答率表明，加大利巴韋林的劑量到與其它兩組同樣的劑量，1000­1200mg/kg，可以增加高劑量長效干擾素α-2b治療組的SVR的概率。但由于這些分析并非基于隨機分組間的直接比較，我們必須評估在重要預測因素上的不平衡，以免造成對治療作用分析的偏差。一個明顯的影響因素就是性別，由于女性的體重一般小于男性，因此，每公斤體重接受了更高劑量的利巴韋林。

　　在考慮了潛在混雜因素后，為進一步確定治療的作用，利用了多變量回歸分析方法。除HCV基因型，基線病毒負荷量外，每個分析都包括治療的作用、干擾素劑量（1.5mg/kg/周對其它劑量組）、利巴韋林劑量（mg/kg）。每次增加一個上面提到的潛在混雜因素（性別、年齡、橋狀纖維化／肝硬化）。在每種情況下，考慮了所有其它因素后，兩種治療作用（長效干擾素α-2b和利巴韋林）都具有顯著性，而且，基因型及基線病毒負荷量都是應答的獨立預測因素（p<0.0001）。當利巴韋林的劑量表示為mg/kg時，性別不是顯著影響因素（p=0.54）。與此相似，利巴韋林劑量按體重標準化后（mg/kg），體重不再是顯著影響因素（p=0.3）。年齡和存在橋狀纖維化／肝硬化仍是應答的獨立預測因素（p<0.01）。

　　安全性評估

　　與普通干擾素α-2b聯合利巴韋林相比，長效干擾素α-2b聯合利巴韋林的不良反應相似，沒有特有的新不良反應發生（表5）。

表5：治療期間停藥、減量及不良反應的發生率

不良反應	病人百分比
	高劑量長效干擾素α-2b 加利巴韋林 (n=511)	低劑量長效干擾素α-2b 加利巴韋林 (n=514)	普通干擾素 加利巴韋林 (n=505)
因任何不良反應停藥	14	13	13
因任何不良反應減量 貧血 中性粒細胞減少	42 9 18	36 12 10	34 13 8
流感樣癥狀 虛弱 乏力 發熱 頭痛 強直 體重下降 眩暈 關節痛 肌骨胳痛 肌痛	18 64 46 62 48 29 21 34 21 56	16 62 44 58 45 17 21 34 17 48	18 60 33 58 41 20 17 28 19 50
胃腸道癥狀 厭食 腹瀉 惡心 嘔吐	32 22 43 14	29 16 36 14	27 17 33 12
精神癥狀 注意力下降 抑郁 失眠 易怒	17 31 40 35	16 29 40 34	21 34 41 34
呼吸道癥狀 咳嗽 呼吸困難	17 26	15 23	13 24
皮膚癥狀 脫發 騷癢 皮疹 皮膚干燥 注射部位炎癥 注射部位反應	36 29 24 24 25 58	29 26 22 18 27 59	32 28 23 23 18 36

表中所列不良反應發生率至少10％

　　高劑量長效干擾素α-2b組的流感樣癥狀發生率高于普通干擾素α-2b，可能是由于高劑量長效干擾素α-2b相當于更高劑量的普通干擾素α-2b。以前報告的長效干擾素α-2b單藥治療中，與普通干擾素α-2b相比，注射部位反應的發生率明顯增加。但不論是普通干擾素α-2b還是長效干擾素α-2b，所有病例的反應都相似。典型反應是輕度、非治療限制性局部紅斑。

　　貧血是利巴韋林眾所周知的不良反應，本研究觀察到的發生模式與以前的報道相似，最佳治療組，長效干擾素α-2b，1.5mg/kg聯合利巴韋林組的血紅蛋白無明顯下降，三組在第4－8周時的平均下降程度相同（25g/L）。高劑量長效干擾素α-2b聯合利巴韋林組，血紅蛋白降至100g/L以下，需要減量的發生率為9％，而普通干擾素α-2b組是13％。因貧血而停藥者罕見。

　　高劑量長效干擾素α-2b聯合利巴韋林方案中，因中性粒細胞減少需要減量的頻率為18％，而與普通干擾素α-2b聯合利巴韋林是8％。但需要停藥停藥的不到1％，表明研究方案中的劑量調整方案給患者提供了良好的保護作用。聯合治療對血小板計數的影響反映了干擾素α-2b與利巴韋林之間的平衡，干擾素減少血小板計數，而利巴韋林與反應性血小板增多有關。高劑量長效干擾素α-2b組因血小板計數減少而按研究方案減量的發生率是3％，而普通干擾素α-2b組的發生率是1％。沒有病人因血小板減少而停藥。

　　試驗期間沒有顯著ALT增加（超過基線值的5倍以上），ALT增加超過2倍基線值以上的情況也不多見，高劑量長效干擾素α-2b、低劑量長效干擾素α-2b及普通干擾素α-2b聯合利巴韋林三組的發生率分別為3％、2％及1％。

　　各試驗組中利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的患者，安全性相似。只有少數幾個不良事件較為常見（相差＞10％），如乏力、體重下降、惡心及脫發。

　　利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的患者，高劑量長效干擾素α-2b減量的發生率高于普通干擾素α-2b（49％對34％），長效干擾素α-2b減量多數是由于中性粒細胞減少。相比之下，兩組的停藥率基本相似，分別為14％和13％。高劑量長效干擾素α-2b聯合利巴韋林劑量＞10.6mg/kg的患者，血紅蛋白降至100g/L或由于貧血需要減量的發生率不高，程度也不嚴重。