長效干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林與普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療初治性慢性丙型肝炎的隨機對照研究

　　

　　討論

 

　　當(dāng)今慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)初始治療方案是干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林。在本研究中，標(biāo)準(zhǔn)治療方案的應(yīng)答率是47％，雖然在基因1型病人數(shù)、高基線病毒負(fù)荷量、纖維化／肝硬化明顯等方面相似，但高于先前報道的大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果（38－41％）。因此，高應(yīng)答率不能用病人選擇來解釋。

在另一個新近類似研究中，普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率達到46％。與已有的普通干擾素α-2b加利巴韋林做初始治療的報告相比，我們注意到，本試驗中調(diào)整劑量的病人更多，而幾乎沒有停藥的。這種差別提示可能存在聯(lián)合方案給藥的學(xué)習(xí)曲線，這可以解釋較高的應(yīng)答率。

 

　　在該大樣本、隨機臨床試驗中，與標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療相同療程相比，聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林，治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率顯著提高。帶來的收益是肝臟炎癥程度下降，尤其是獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的病人。應(yīng)答率的改善部分原因是治療期間病毒清除的病人數(shù)增加，部分原因是治療停止后復(fù)發(fā)率的降低。本研究中的復(fù)發(fā)率也低于以前標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林研究報告中的數(shù)字。

 

　　干擾素α-2b被聚乙二醇修飾后，半衰期延長，藥代動力學(xué)改善。改善后的優(yōu)勢也體現(xiàn)在臨床試驗之中。本研究中，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林，治療48周的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率達到54％。明顯高于標(biāo)準(zhǔn)干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林組（47％）及低劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林組（也是47％）。

 

　　高劑量聚乙二醇干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林的療效對基因1型丙肝最明顯（42％）。較普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療48周時的29－33％的應(yīng)答率有明顯提高�；�因2／3型的應(yīng)答率相似，三組都高達80％。因此，聚乙二醇干擾素α-2b對這類病人的主要益處在于用藥的方便性，與隔天一次相比，只需每周一次給藥，也可能帶來更好的順應(yīng)性。先前普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林研究表明，基因2／3型的療程只需24周。本試驗對所有病人都治療48周，一項檢驗24周療程是否可以獲得同樣療效的臨床試驗已經(jīng)啟動。

 

　　聚乙二醇干擾素α-2b加利巴韋林的不良反應(yīng)與普通干擾素α-2b加利巴韋林相似。鑒于干擾素的劑量較高，高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組流感樣癥狀的發(fā)生率增加在預(yù)料之中。沒有新的不良反應(yīng)發(fā)生，但高劑量聚乙二醇干擾素α-2b組需要劑量調(diào)整的病人較多，尤其是由于中性粒細胞減少。

 

　　本研究中，聚乙二醇干擾素α-2b的最佳劑量按病人的體重計算，這樣做的根據(jù)是先前普通干擾素α-2b單藥治療的研究中，應(yīng)答率與體重明顯相關(guān)。在聚乙二醇干擾素的研究中，體表面積同樣對持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答有顯著影響。本試驗中，利巴韋林的劑量按體重表示為mg/kg，也是與持續(xù)應(yīng)答相關(guān)的獨立因素。當(dāng)利巴韋林的劑量按體重?fù)Q算后，相對應(yīng)的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率明顯高于隨機分析的應(yīng)答率。高劑量聚乙二醇干擾素α-2b治療組中，獲得最佳應(yīng)答率的病人的利巴韋林劑量也超過10.6mg/kg（或者說，75kg體重的人，每天劑量超過800mg）。目前，一項比較聚乙二醇干擾素α-2b和利巴韋林劑量都按體重給藥的前瞻性臨床試驗正在美國進行，聚乙二醇干擾素α-2b劑量為1.5mg/kg。

 

　　本研究中，遲發(fā)性病毒清除與最終持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答間不相關(guān)。403例聚乙二醇干擾素α-2b治療的患者中，只有1例在治療24周時HCV RNA仍為陽性的病人獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），這一結(jié)果與以前普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林的研究結(jié)果一致。這一結(jié)果支持以下推薦方案，即基因1型病人如果在24周時仍有持續(xù)病毒血癥，應(yīng)考慮停藥。但是，這種治療策略沒有考慮這樣的因素，就是干擾素治療的丙肝患者盡管血清HCV RNA沒有清除，或者轉(zhuǎn)氨酶沒有正常，但仍能獲得短期的組織學(xué)改善。進一步的前瞻性試驗正在進行，目的是觀察干擾素的潛在抗纖維化作用在阻止疾病和纖維化進展上到底有沒有價值。

 

　　正如以前的研究那樣，隨訪期間有5％的病人持續(xù)ALT增高，但他們的血清HCV RNA已經(jīng)清除，因此，仍被認(rèn)為是持續(xù)應(yīng)答者。為什么會出現(xiàn)這種不一致的結(jié)果尚不清楚，位早先的研究表明，部分病人可能有肝脂肪變性或其它導(dǎo)致生化指標(biāo)持續(xù)異常的原因。

 

　　根據(jù)本試驗的結(jié)果，適合治療的慢性丙肝患者，最有效的初始治療方案是聚乙二醇干擾素α-2b，1.5mg/kg，每周一次，聯(lián)合利巴韋林。由于應(yīng)答率提高及更加方便的每周一次給藥方案，該方案將取代現(xiàn)在的普通干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。