齊普樂(注射用硼替佐米)

【齊普樂適應癥】
多發性骨髓瘤
齊普樂可聯合美法侖和潑尼松（MP方案）用于既往未經治療的且不適合大劑量化療和骨髓抑制的多發性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復發的多發性骨髓瘤患者的治療。
套細胞淋巴瘤
齊普樂可用于復發或難治性套細胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用齊普樂前至少接受過一種治療。用于該適應癥的安全有效性數據來自國外一項針對既往治療后復發的套細胞淋巴瘤的單臂Ⅱ期臨床研究（見[臨床試驗]），尚缺乏針對中國人群的臨床研究數據。

【齊普樂用法用量】
齊普樂僅用于靜脈注射給藥，鞘內注射會導致死亡。
未經治療的多發性骨髓瘤患者
齊普樂在聯合口服美法侖和口服潑尼松進行治療時，于3~5秒內經靜脈推注。每個療程6周（如表1所示），共9個療程。在第1-4療程內，每周給予齊普樂2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5-9療程內，每周給予齊普樂1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。
表1：未經治療的多發性骨髓瘤患者給藥方案

齊普樂與美法侖、潑尼松聯合治療的劑量調整
齊普樂與美法侖、潑尼松聯合治療的任一療程開始之前，患者應符合以下條件：
·血小板計數應≥70×109/L，ANC應≥1.0×109/L
·非血液學毒性應降至1級或基線水平
表2：齊普樂與美法侖、潑尼松聯合治療的劑量調整

復發的多發性骨髓瘤患者和套細胞淋巴瘤患者
單藥
治療推薦劑量
齊普樂的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。
3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。
對于超過8個療程的維持治療，可按標準方案給藥，也可以按每周1次、連續給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。
劑量調整以及重新開始治療
當發生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性（不包括下面討論的神經病變）時，應暫停齊普樂治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始齊普樂的治療，劑量減少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發生與齊普樂治療有關的神經痛或周圍感覺神經病變，建議按下表推薦的調整劑量進行治療，主治醫生應根據患者實際病情選擇合適的劑量調整方案。如果患者本身患有嚴重的神經病變，只有權衡利弊后方可使用齊普樂。
表3：當發生與齊普樂治療有關的神經性疼痛或者周圍感覺或運動神經病變時推薦的劑量調整

肝損害患者
輕度肝功能損害患者不需要調整起始劑量并應按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用齊普樂的起始劑量應降為0.7mg/m2，根據患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進一步降至0.5mg/m2。
表4：肝功能損傷患者的推薦起始劑量調整表

腎功能損害的患者
輕中度腎功能不全的患者無需調整齊普樂的劑量。由于透析會降低齊普樂的濃度，故應該在透析結束后再給予齊普樂。重度腎功能不全（CrCL＜20mL/min/1.73m2）的患者未透析時齊普樂的藥代動力學是否受影響尚不明確。有關美法侖用于腎功能損害患者時的劑量調整信息請參考其生產者的說明書。
給藥方法
齊普樂須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內通過中央靜脈導管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。

【齊普樂注意事項】
應在有抗腫瘤藥物使用經驗的醫生監督下使用，且應在使用齊普樂的過程中頻繁地監測全血細胞計數（CBC）。齊普樂為抗腫瘤藥物，配制時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。
齊普樂曾有因不慎的鞘內注射兒致死亡的案例報告。因此，齊普樂僅用于靜脈注射，嚴禁鞘內注射。
總體上，齊普樂單藥治療的安全性特點與聯合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。
?周圍神經病變
使用齊普樂治療可能會導致周圍神經病變（PN），主要是感覺神經，但是也有伴或不伴周圍感覺運動神經病變的嚴重運動神經病變的報道。
以前就存在周圍神經病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經病變體征的患者在使用齊普樂治療期間神經病變的癥狀(包括≥3級)可能加重。建議監測此類患者神經病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經痛。在一項對比齊普樂靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經病變事件的發生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經病變的發生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應率相當的基礎上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經病變或周圍神經病變高�；颊攉@益。
如果患者出現新的周圍神經病變或其癥狀加重，齊普樂的劑量和治療方案則需要進行調整。在一項單劑量的III期試驗中隨著劑量的調整，有51％的2級及2級以上的周圍神經病變患者報告周圍神經病變有改善或消失。在一項多發性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經病變的患者中有73％報告周圍神經病變改善或消失。在套細胞淋巴瘤中尚未對周圍神經病變的長期轉歸進行過研究。
?低血壓
在單藥治療多發性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發生率為11％至12％。此現象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用齊普樂�？梢酝ㄟ^調整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質類激素和/或擬交感神經藥物治療直立性或體位性低血壓。
?心臟疾病
有發生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發生左心室射血分數降低的報告，其中包括無左心室射血分數降低風險或危險系數極低患者的報告。應對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行密切監測。一項單藥治療多發性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發心臟疾病的發生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發生率相似，分別為5％和4％。有發生QT間期延長的個別案例，但并未建立因果關系。
?肝臟的不良事件
對于那些同時服用多種其它藥物的患者和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用齊普樂，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。
?肺部疾病
曾有患者發生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如肺炎，間質性肺炎，肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應迅速診斷并及時救治。
在一項臨床試驗中，2例復發的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發生了ARDS而死亡。
有報道不伴有左心衰或嚴重肺疾病的患者出現與齊普樂相關的肺動脈高壓。出現新的心肺疾病或加重，應迅速進行全面診斷評價。
?可逆性后腦白質病綜合征（RPLS）
齊普樂治療的患者曾報告出現RPLS。RPLS是一種罕見的、可逆的神經障礙，可表現為癲癇發作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實該診斷，出現RPLS的患者應停用齊普樂。曾有RPLS史的患者重新開始齊普樂治療的安全性尚不清楚。
?實驗室檢查
在使用齊普樂治療期間應密切監測全血計數。
?血小板減少癥
齊普樂與血小板減少有關，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程中得到恢復。血小板計數降低和恢復這種周期性模式在每周2次給藥的8個療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現象。平均血小板計數最低值約為基線的40％。在一項單藥治療的III期試驗中，血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的關系列于表5。地塞米松組和齊普樂組明顯出血事件的發生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。在每次給藥前應對血小板計數進行監測。當血小板計數<25，000/μL，應停止治療，劑量降低后重新開始。已有因齊普樂引起的血小板降低造成胃腸或大腦內出血的報道，此類患者應考慮輸血。

*血小板計數為50,000/μL是此試驗的入組合格性要求
**1個患者的基線數據缺失
?胃腸道不良事件
在使用齊普樂治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應補充體液和電解質。因為患者接受齊普樂治療可能引起嘔吐/腹瀉，應告知患者采取適當的措施以避免脫水。應告知患者如果出現眩暈、頭暈、或虛脫應咨詢醫生。
?腫瘤溶解綜合征
因為齊普樂是細胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發癥。在治療前處于高腫瘤負擔的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險。
?肝功能損害的患者
齊普樂通過肝酶代謝，所以齊普樂在肝功能損害患者體內的清除可能下降。這類患者在使用齊普樂治療時應嚴密監測其毒性。
?對駕駛及操作機械能力的影響
齊普樂會引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。
?請置于兒童不易拿到處。

【齊普樂禁忌】
對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。

【齊普樂性狀】
齊普樂為白色或類白色塊狀物或粉末。

【齊普樂有效期】
18個月

【齊普樂批準文號】
（1）1.0mg：國藥準字H20183102
（2）3.5mg：國藥準字H20183101

【齊普樂生產企業】
企業名稱：齊魯制藥有限公司
生產地址：山東省濟南市工業北路243號