百濟新特藥房提供注射用硼替佐米(千平)說明書，讓您了解注射用硼替佐米(千平)副作用、注射用硼替佐米(千平)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用硼替佐米(千平)說明書如下:

【千平藥品名稱】
通用名稱；注射用硼替佐米英文名稱：BortezomibforInjection漢語拼音：ZhusheyongPengtizuomi

【千平成份】
千平主要成份為硼替佐米。化學名稱：［（1R）－3－甲基－1－[[（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（呲嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸。分子式：C19H25BN4O4分子量：384．24輔料：甘露醇、氮氣。

【千平性狀】
千平為白色或類白色的塊狀物或粉末。

【千平適應癥】
多發(fā)性骨髓瘤千平可聯(lián)合美法和潑尼松（MP方案）用于既往未經(jīng)治療的且不適合大劑量化療和骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療；或單藥用于至少接受過一種或一種以上治療后復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。套細胞淋巴瘤千平可用于復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤患者的治療，此患者在使用千平前至少接受過一種治療。用于該適應癥的安全有效性數(shù)據(jù)來自國外一項針對既往治療后復發(fā)的套細胞淋巴瘤的單臂II期臨床研究，尚缺乏針對中國人群的臨床研究數(shù)據(jù)。

【千平規(guī)格】
（1）1.0mg；（2）3.5mg。

【千平用法用量】
千平僅用于靜脈注射給藥，鞘內注射會導致死亡。未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者千平在聯(lián)合口服美法和口服潑尼松進行治療時，于3～5秒內經(jīng)靜脈推注。每個療程6周（如表1所示），共9個療程。在第1～4療程內，每周給予千平2次（第1、4、8、11、22、25、29和32天）。在第5～9療程內，每周給予千平1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。千平與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的劑量調整千平與美法侖、潑尼松聯(lián)合治療的任一療程開始之前，患者應符合以下條件：·血小板計數(shù)應≥70×10/L，ANC應≥1.0×10/L·非血液學毒性應降至1級或基線水平復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者和套細胞淋巴瘤患者單藥治療推薦劑量千平的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續(xù)注射2周（即在第1、4、8和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。對于超過8個療程的維持治療，可按標準方案給藥，也可以按每周1次、連續(xù)給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13天的休息期（第23至35天）。劑量調整以及重新開始治療當發(fā)生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性（不包括下面討論的神經(jīng)病變）時，應暫停千平治療。一旦毒性癥狀的到緩解，可以重新開始千平的治療，劑量減少25％（例如：1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發(fā)生與千平治療有關的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病變，建議按下表推薦的調整劑量進行治療，主治醫(yī)生應根據(jù)患者實際病情選擇合適的劑量調整方案。如果患者本身患有嚴重的神經(jīng)病變，只有權衡利弊后方可使用千平。肝損害患者輕度肝功能損害患者不需要調整起始劑量并應按推薦劑量治療。中重度肝功能損害患者使用千平的起始劑量應降為0.7mg/m2，根據(jù)患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至1.0mg/m2或進一步降至0.5mg/m2。腎功能損害的患者輕中度腎功能不全的患者無需調整千平的劑量。由于透析會降低千平的濃度，故應該在透析結束后再給予千平。重度腎功能不全（CrCL<20mL/min/1.73m2）的患者未透析時千平的藥代動力學是否受影響尚不明確。有關美法侖用于腎功能損害患者時的劑量調整信息請參考其生產者的說明書。給藥方法千平須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內通過中央靜脈導管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。

【千平不良反應】
復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥的臨床試驗不良反應總結在三項臨床研究中評價了千平在推薦劑量1．3mg／m2下的療效和安全性，包括一項隨機的地塞米松對照期試驗（M34101－039），治療669例經(jīng)1～3線治療后復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者；一項單臂、開放性、多中心的期試驗，治療202例至少曾接受過2種治療且近期發(fā)現(xiàn)疾病進展的患者（M34100－025）；一項評價千平劑量－效應的期臨床試驗，對復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者使用千平1．0mg/m2或1，3mg/m2治療（M34100－024），這些患者曾在一線治療過程中或過后發(fā)生疾病進展或復發(fā)。復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈注射給藥對比皮下給藥的臨床試驗不良反應總結在一項田期臨床試驗中評價千平皮下給藥在推薦劑量1.3mg／m2下的安全性和有效性。這是一項在222名復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中進行的皮下給藥對比靜脈注射給藥的隨機、對照試驗。接受皮下給藥的患者發(fā)生3級或以上毒性的治療中出現(xiàn)的藥物不良反應的總發(fā)生率比靜脈給藥組低13％（分別為57％對70％），導致停用千平的比例比靜脈給藥組低5％（22％對27％）。有關腹瀉（皮下組為24％對靜注組為36％）、胃腸和腹部疼痛（皮下組為6％對靜注組為19％）、虛弱狀態(tài)（皮下組為27％對靜注組為39％）、上呼吸道感染（皮下組為14％對靜注組為26％）以及周圍神經(jīng)病變（不另分類）（皮下組為38％對靜注組為53％）的總體發(fā)生率，皮下組比靜注組低12％－15％。另外，3級及以上毒性的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率皮下組比靜注組低10％（皮下組為6％對靜注組為16％），而且因周國神經(jīng)病變而停藥的比例皮下組（5％）比靜注組（12％）低8％。有6％的患者報告在皮下給藥后出現(xiàn)了局部不良反應，多數(shù)為發(fā)紅。只有2名（1％）受試者報告有重度反應。這些重度局部反應包括1例瘙癢，1例發(fā)紅。這些反應很少導致劑量調整，經(jīng)過6天（中位數(shù)）后均消退。復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的再治療下表總結了經(jīng)靜脈注射千平再治療的復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者中，至少10％患者報告的千平藥物不良反應（MMY－2036研究）。千平聯(lián)合給藥治療復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗總結下表總結了接受千平聯(lián)合地塞米松（MMY－2045研究）或千平聯(lián)合聚乙二醇多柔比星脂質體（DOXL－MMY－3001研究）治療復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤，至少10％患者報告的藥物不良反應。未治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗不良反應總結下表列出了在一項前瞻性III期研究中，未經(jīng)治療的340例多發(fā)性骨髓瘤患者，千平靜脈注射（1.3mg／m2）合用MP聯(lián)合療法[美法侖（9mg/m2）和潑尼松（60mg/m2）的安全性數(shù)據(jù)。帶狀皰疹病毒再激活醫(yī)生應考慮對使用千平的患者給予抗病毒預防性治療。在參加期研究的未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，與MP治療組相比，帶狀皰疹的復發(fā)在千平合用MP組的患者中更常見（分別為4％和14％）。在千平合用MP治療組中，26％的患者接受了抗病毒預防，在未接受預防性抗病毒治療的患者中帶狀皰疹發(fā)生率為17％，而在接受預防性抗病毒治療的患者中為3％。中國患者的不良反應此項針對未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的研究入選了41例中國患者，其中20例被隨機分入千平聯(lián)合MP治療組，21例被隨機分入MP治療組。下表列出了中國患者在治療中出現(xiàn)的藥物相關不良事件。在未經(jīng)治療的且適合骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤患者接受千平靜脈注射（1．3mg／m2）后，可能與千平有因果關聯(lián)的不良反應列于下表。在MMY－3003研究中，410名接受千平聯(lián)合多柔比星和地塞米松治療的患者與411名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進行對比；在FM2005－01研究中，239名接受千平僅聯(lián)合地塞米松治療的患者與239名接受長春新堿、多柔比星和地塞米松治療的患者進行對比；在MMY－3010研究中，130名接受千平聯(lián)合沙立度胺和地塞米松治療的患者與126名接受沙立度胺和地塞米松治療的患者進行對比。上述三項研究（MMY3003、IFM2005－01和MMY3010）若在移植情況下進行，則下表中所列不良反應僅限于誘導期。復發(fā)的套細胞淋巴瘤患者的臨床試驗不良反應總結在一項期臨床研究中（M34103－053）評價了155例復發(fā)的套細胞淋巴瘤患者接受千平的推薦劑量1．3mgm的安全住。千平在套細胞淋巴瘤患者中的總體安全性與在多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到的相似。在上述兩類患者群中明顯的區(qū)別為：多發(fā)性骨髓瘤患者報告出現(xiàn)的血小板減少癥、中性粒細跑減少癥、貧血、惡心、嘔吐和發(fā)熱高于套細胞淋巴瘤患者，而套細胞淋巴瘤患者報告出現(xiàn)的周圍神經(jīng)病變、皮疹和瘙癢高于多發(fā)性骨髓瘤患者。上市后經(jīng)驗以上臨床試驗中未報告的，但有臨床重要意義的藥物不良反應列于表13。以下不良反應的發(fā)生率是基于千平上市后的全球用藥經(jīng)驗。不良反應根據(jù)發(fā)生頻率分為：很常見（≥1／10）；常見（≥1／100，且＜1／10）；少見（＝1／1000，且＜1／10；軍見（≥1／1000，且1／1000）；極罕見に1／10000，包括個別病例）。如下自發(fā)報告的不良反應數(shù)據(jù)并不能精確評價在臨床試驗和流行病學研究中得出的發(fā)生率。并不代表臨床試驗或流行病學研究中所示的真實發(fā)生率。

【千平禁忌】
對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。

【千平注意事項】
應在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗的醫(yī)生監(jiān)督下使用，且應在使用千平的過程中頻繁地監(jiān)測全血細胞計數(shù)（CBC）。千平為抗腫瘤藥物，配制時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。千平曾有因不慎的鞘內注射兒致死亡的案例報告。因此，千平僅用于靜脈注射，嚴禁鞘內注射。總體上，千平單藥治療的安全性特點與聯(lián)合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。·周圍神經(jīng)病變使用千平治療可能會導致周圍神經(jīng)病變（PN），主要是感覺神經(jīng)，但是也有伴或不伴周圍感覺運動神經(jīng)病變的嚴重運動神經(jīng)病變的報道。以前就存在周圍神經(jīng)病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經(jīng)病變體征的患者在使用千平治療期間神經(jīng)病變的癥狀(包括≥3級)可能加重。建議監(jiān)測此類患者神經(jīng)病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經(jīng)痛。在一項對比千平靜脈注射與皮下注射的Ⅲ期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變事件的發(fā)生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應率相當?shù)幕�礎上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經(jīng)病變或周圍神經(jīng)病變高危患者獲益。如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病變或其癥狀加重，千平的劑量和治療方案則需要進行調整。在一項單劑量的III期試驗中隨著劑量的調整，有51％的2級及2級以上的周圍神經(jīng)病變患者報告周圍神經(jīng)病變有改善或消失。在一項多發(fā)性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經(jīng)病變而退出的或有3級及3級以上周圍神經(jīng)病變的患者中有73％報告周圍神經(jīng)病變改善或消失。在套細胞淋巴瘤中尚未對周圍神經(jīng)病變的長期轉歸進行過研究。·低血壓在單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發(fā)生率為11％至12％。此現(xiàn)象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、患者服用能導致低血壓的藥物或者患者脫水，建議患者慎用千平。可以通過調整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質類激素和/或擬交感神經(jīng)藥物治療直立性或體位性低血壓。·心臟疾病有發(fā)生急性充血性心衰或惡化，并且/或者發(fā)生左心室射血分數(shù)降低的報告，其中包括無左心室射血分數(shù)降低風險或危險系數(shù)極低患者的報告。應對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行密切監(jiān)測。一項單藥治療多發(fā)性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發(fā)心臟疾病的發(fā)生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發(fā)生率相似，分別為5％和4％。有發(fā)生QT間期延長的個別案例，但并未建立因果關系。·肝臟的不良事件對于那些同時服用多種其它藥物的患者和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用千平，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。·肺部疾病曾有患者發(fā)生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如肺炎，間質性肺炎，肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現(xiàn)的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應迅速診斷并及時救治。在一項臨床試驗中，2例復發(fā)的急性髓白血病患者在接受高劑量（2g/m2）的阿糖胞苷持續(xù)輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發(fā)生了ARDS而死亡。有報道不伴有左心衰或嚴重肺疾病的患者出現(xiàn)與千平相關的肺動脈高壓。出現(xiàn)新的心肺疾病或加重，應迅速進行全面診斷評價。·可逆性后腦白質病綜合征（RPES）千平治療的患者曾報告出現(xiàn)RPES。RPLS是一種罕見的、可逆的神經(jīng)障礙，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經(jīng)障礙。腦成像，MRI最佳（磁共振成像）可用于證實該診斷，出現(xiàn)RPLS的患者應停用千平。曾有RPLS史的患者重新開始千平治療的安全性尚不清楚。·實驗室檢查在使用千平治療期間應密切監(jiān)測全血計數(shù)。·血小板減少癥千平與血小板減少有關，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程中得到恢復。血小板計數(shù)降低和恢復這種周期性模式在每周2次給藥的8個療程中保持一致，并且未觀察到累積血小板減少的現(xiàn)象。平均血小板計數(shù)最低值約為基線的40％。在一項單藥治療的III期試驗中，血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數(shù)的關系列于表5。地塞米松組和千平組明顯出血事件的發(fā)生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。在每次給藥前應對血小板計數(shù)進行監(jiān)測。當血小板計數(shù)<25，000/μL，應停止治療，劑量降低后重新開始。已有因千平引起的血小板降低造成胃腸或大腦內出血的報道，此類患者應考慮輸血。*血小板計數(shù)為50,000/μL是此試驗的入組合格性要求**1個患者的基線數(shù)據(jù)缺失·胃腸道不良事件在使用千平治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應補充體液和電解質。因為患者接受千平治療可能引起嘔吐/腹瀉，應告知患者采取適當?shù)拇胧┮员苊饷撍�。應告知患者如果出現(xiàn)眩暈、頭暈、或虛脫應咨詢醫(yī)生。·腫瘤溶解綜合征因為千平是細胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發(fā)癥。在治療前處于高腫瘤負擔的患者具有腫瘤溶解綜合征的危險。·肝功能損害的患者千平通過肝酶代謝，所以千平在肝功能損害患者體內的清除可能下降。這類患者在使用千平治療時應嚴密監(jiān)測其毒性。·對駕駛及操作機械能力的影響千平會引起疲勞、頭暈、昏暈、或視力模糊。故出現(xiàn)上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。·請置于兒童不易拿到處。

【千平孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠婦女育齡婦女在使用千平治療期間應避免受孕。臨床前毒理學研究顯示，在器官發(fā)育期給大鼠0.075mg/kg（0.5mg/m2）和家兔0.05mg/kg（0.6mg/m2）注射最高試驗劑量的硼替佐米未產生畸形。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎計算）。在器官發(fā)育期給懷孕的家兔注射0.05mg/kg（0.6mg/m2），表現(xiàn)出明顯的流產以及胎仔成活率下降。成活的胎仔體重明顯降低。上述劑量大約是臨床劑量1.3mg/m2的一半（以體表面積為基礎計算）。尚未進行硼替佐米是否透過胎盤屏障的研究。對妊娠婦女尚未進行足夠的正規(guī)研究。如果在孕期使用千平或在治療期間受孕，孕婦應被告知千平對胎兒可能存在的危害。在使用千平治療期間，建議患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。哺乳期婦女尚不知硼替佐米是否通過人體乳汁分泌。鑒于許多藥物經(jīng)人體乳汁分泌，以及用含有千平的乳汁喂養(yǎng)嬰兒可能引起潛在嚴重不良反應，應建議哺乳期婦女在接受千平治療期間不要哺乳。

【千平兒童用藥】
18歲以下兒童用藥的安全有效性尚未確立。

【千平老年用藥】
在復發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37％）例患者的年齡≥65歲：千平組125（38％）例，地塞米松組120（36％）例。千平組≥65歲患者的至疾病進展中位時間和中位緩解持續(xù)時間長于地塞米松組（至疾病進展中位時間：5.5與4.3個月，中位緩解持續(xù)時間8.0與4.9個月）。千平組年齡≥65歲可評價的患者中，40％（n=46）的患者出現(xiàn)了緩解（CR+PR），而地塞米松組僅為18％（n=21）。千平組≤50歲、51-64歲和≥65歲的患者中3和4級不良事件的發(fā)生率分別為64％、78％和75％。在接受千平治療的患者中，≥65歲與年輕患者在安全性和療效上沒有總體差異；但不排除一些老年患者對千平的敏感性更高。

【千平藥物相互作用】
體外和動物離體研究顯示，硼替佐米是細胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制劑。由于CYP2D6對硼替佐米代謝的作用有限（7％），故可以預期慢代謝表型CYP2D6不會影響硼替佐米的整體分布。在一項藥物相互作用的研究中，評價了酮康唑（CYP3A4強效抑制劑）對硼替佐米的作用，12例患者的數(shù)據(jù)結果顯示硼替佐米AUC平均值增加了35％。因此，當硼替佐米與CYP3A4抑制劑（如：酮康唑、利托那韋）合用時應對患者進行密切的監(jiān)測。在一項藥物相互作用的研究中，評價了奧美拉唑（CYP2C19強效抑制劑）對硼替佐米的作用，17例患者的數(shù)據(jù)結果顯示其對硼替佐米的藥代動力學無明顯影響。在一項藥物相互作用的研究中，評價了美法侖和潑尼松聯(lián)合療法對硼替佐米的作用，21例患者的數(shù)據(jù)結果顯示硼替佐米AUC平均值增加了17％。此結果被認為無臨床相關性。在臨床試驗中，有糖尿病患者口服降糖藥后出現(xiàn)低血糖癥和高血糖癥的報道。在使用千平治療時，應密切監(jiān)測口服抗糖尿病藥患者的血糖水平，并注意調節(jié)抗糖尿病藥的劑量。告知患者應謹慎合用可能會引起周圍神經(jīng)病變的藥物（如胺碘酮、抗病毒藥、異煙肼、呋喃妥因或他汀類）及引起血壓降低的藥物。

【千平藥物過量】
猴子和犬的心血管安全性藥理學研究顯示，靜脈注射的劑量(以mg/m2計約為臨床推薦劑量2-3倍)與心率增加、收縮力降低、低血壓和死亡有關。心臟收縮力降低和低血壓可用正性肌力藥或升壓藥治療。給予犬致死劑量后，曾觀察到QT間期輕微增加。猴給予3.0mg/m2及更高劑量（約為臨床推薦劑量的2倍），在服藥后1小時出現(xiàn)低血壓，進而在服藥后12-14小時死亡。有報道用藥量高于推薦劑量2倍的患者出現(xiàn)癥狀性低血壓急性發(fā)作和致死性血小板減少。尚無千平過量的特異性解救藥。一旦發(fā)生過量，應監(jiān)測患者的生命指征，并采取支持療法以維持血壓(如補液、升壓藥和/或正性肌力藥)和體溫。

【千平藥理毒理】
藥理作用硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質復合體，可降解被泛素化的蛋白質。泛素蛋白酶體通道在調節(jié)特異蛋白在細胞內的濃度中起到重要作用，以維持細胞內環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細胞內多級信號串聯(lián)，這種對正常細胞內環(huán)境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內的腫瘤生長。體外實驗、離體試驗及動物模型數(shù)據(jù)表明，千平能夠促進骨細胞分化和增加其活性，且抑制破骨細胞的功能。上述作用可以在使用千平治療的罹患晚期溶骨性病變的多發(fā)性骨髓瘤患者中觀察到。每周兩次給予1mg/m2和1.3mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中20S蛋白酶體活性的最大抑制（相當于基線）出現(xiàn)在給藥后5分鐘。1和1.3mg/m2劑量對20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70％-84％和73％-83％。毒理研究采用類似于患者推薦給藥劑量和給藥頻率進行動物試驗（即兩周內每周兩次給藥，隨后休息一周），觀察到的毒性包括重度貧血和血小板減少癥及胃腸道、神經(jīng)和淋巴組織樣系統(tǒng)毒性。動物試驗中硼替佐米的神經(jīng)毒性包括軸突腫脹和周圍神經(jīng)、脊髓神經(jīng)根以及脊髓束的退行性變化。此外，大腦、眼睛和心臟中出現(xiàn)了多灶性出血和壞死。心血管毒性：猴給予約2倍于推薦臨床劑量的硼替佐米可造成心率升高，隨后伴以嚴重的進行性低血壓、心率過緩并在給藥后12到14小時死亡。大于等于1.2mg/m2的劑量可誘導各心臟參數(shù)出現(xiàn)與劑量成正比的變化。研究顯示硼替佐米可分布于體內大部分組織中，其中包括了心肌。在猴重復給藥毒性試驗觀察到了心肌出血、炎癥和壞死。遺傳毒性：中國倉鼠輪炒細胞體外染色體畸變試驗顯示硼替佐米具有誘裂變活性（染色體結構畸變）。Ames試驗和小鼠體內微核試驗結果未顯示硼替佐米有遺傳毒性。生殖毒性：尚未對生育影響進行研究，但在毒性試驗中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理試驗顯示，劑量≥0.3mg/m2（臨床推薦劑量的1/4）的硼替佐米可使卵巢發(fā)生退化，劑量為1.2mg/m2時可觀察到卵巢有退化性改變。千平可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。致癌性：尚未進行硼替佐米的致癌性研究。

【千平藥代動力學】
對11例多發(fā)性骨髓瘤患者靜脈給予千平1．0mg/m2和1．3mg／m2后，首劑量（第1天）的最大血藥濃度均值分別是57和112ng／ml。在隨后的給藥過程中，千平的最大血藥濃度均值的范圍是67至106ng／ml（1．0mg／m2劑量組）和89至120ng／ml（1．3mg/m2劑量組）。多次給藥后的硼替佐米的平均消除半衰期是40～193小時。與隨后劑量相比，硼替佐米首次給藥后的清除更快。1．0mg／m2和1．3mg／m2組首次給藥后的總體清除均值分別為102和112L／h，而1．0mg／m2和1．3mg／m2組隨后劑量的總體清除均值在15～32Lh之間。在期試驗的PKPD研究中，多發(fā)性骨髓瘤患者在接受一次1．3mg／m3劑量的靜脈給藥或皮下給藥（靜注組n＝14，皮下給藥組n＝17）后，兩組重復給藥后的全身暴露總量（AUClast）相等。皮下給藥后的Cma（20．4ng/ml）低于靜注（223ng／ml）給藥。Auclast幾何均值之比為0．99，90％置信區(qū)間為80．18％～122．80％分布多發(fā)性骨髓瘤患者單次給藥或多次給藥1．0mg／m2或1．3mg／m2硼替佐米后，患者體內的分布容積均值的范圍是489～1884L／m2，這說明硼替佐米可廣泛分布于外周組織。濃度為100～1000ng／ml時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結合率為83％。代謝利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸（cDNA）表達的細胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細胞色素P450酶系的3A4、2C19和1A2酶氧化代謝，少量經(jīng)2D6和2C9代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產物。去硼酸化的硼替佐米代謝產物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥后10分鐘和30分鐘的血漿數(shù)據(jù)顯示，血漿中代謝產物的濃度比原形藥物低。消除尚未對硼替佐米在人體內的消除途徑進行研究。年齡、性別和人種對104名急性淋巴細胞白血病或急性髓細胞樣白血病兒童患者（2－16歲）靜脈推注1．3mg／m2硼替佐米，每周2次。群體藥代動力學分析顯示，硼替佐米清除率隨著體表面積增加而増加。幾何平均（％CV）清除率為7．79（25％）Lhr／m2，穩(wěn)態(tài)分布體積為834（39％）L／m2，消除半衰期為100（44％）小時。經(jīng)過體表面積校正的其他人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，如年、體重和性別，對硼替佐米清除率不產生有臨床意義的影響。在兒童患者中觀察到的體表面積標準化的硼替佐米清除率與成人相似。尚未評價性別和人種對硼替佐米藥動學的影響。肝功能損傷的患者評價了60例癌癥伴肝功能損傷患者對硼替佐米藥代動力學的影響，試驗中硼替佐米劑量范國從0．5到1．3mg／m2。與肝功能正常的患者相比，輕度肝功能損傷不會改變硼替佐米劑量歸一化后的AUC。但在中度或重度肝功能損傷患者中硼替佐米劑量歸一化后的AUC均值會增加約60％。建議中度或重度肝功能損仿的患者使用千平時降低起始劑量，同時應進行嚴密的監(jiān)測。腎功能損傷的患者在一項藥代動力學研究中，不同程度的腎功能損傷患者按肌酐清除率（CrCL）分組：正常（CrCL≥60ml／分鐘／1．73m2，n＝12），輕度（CrCL＝40～59m／分鐘／1．73m2，n＝10），中度（CrCL＝20～39m／分鐘／1．73m2，n＝9）和重度（CrCL＜20ml／分鐘／1．73m2，n＝3）。本研究包括需透析且在透析結束后再給予千平的患者8例。千平靜脈給藥的劑量為0．7－1．3mg／m2，每周2次。千平的暴露量（劑量－校正后的AUC和Cmg）在各組中有可比性。

【千平貯藏】
避光，不超過30℃保存。

【千平包裝】
中硼硅玻璃管制注射劑瓶裝，注射用冷凍干燥用溴化丁基橡膠塞。1瓶／盒，10瓶／盒。

【千平有效期】
24個月

【千平執(zhí)行標準】
國家藥品監(jiān)督管理局標準YBH01892018

【千平批準文號】
（1）1.0mg：國藥準字H20183261（2）3.5mg：國藥準字H20183262

【千平生產企業(yè)】
正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司