百濟(jì)新特藥房提供依西美坦片(阿諾新)說明書，讓您了解依西美坦片(阿諾新)副作用、依西美坦片(阿諾新)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國(guó)連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，依西美坦片(阿諾新)說明書如下:

【阿諾新藥品名稱】
通用名稱：依西美坦片
商品名稱：阿諾新
英文名稱：ExemestaneTablets
漢語拼音：YiximeitanPian

【阿諾新成份】
化學(xué)名稱：1.4-二烯-3，17-二酮-6-甲基雄烷
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：C20H24O2
分子量：296.41

【阿諾新性狀】
阿諾新為白色糖衣片，除去糖衣后顯白色。

【阿諾新適應(yīng)癥】
用于經(jīng)他莫昔芬輔助治療2-3年后，絕經(jīng)后雌激素受體陽性的婦女的早期浸潤(rùn)星性乳腺癌的輔助治療，直至完成總共5年的輔助內(nèi)分泌治療。
用于經(jīng)他莫昔芬治療后，其病情仍有進(jìn)展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。
尚不明確阿諾新在雌激素受體陰性患者中的療效。

【阿諾新規(guī)格】
25mg

【阿諾新用法用量】
成人和老年患者：推薦劑量為25mg，每日一次，每次一片，建議餐后服用。
早期乳腺癌患者在接受2-3年的他莫昔芬治療后，在未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或?qū)��?cè)乳腺癌的情況下，應(yīng)使用阿諾新繼續(xù)治療，直至完成5年的聯(lián)合序貫輔助內(nèi)分泌治療（即他莫昔芬序貫依西美坦）。
晚期乳腺癌患者應(yīng)持續(xù)服用阿諾新直至腫瘤進(jìn)展。
患者同時(shí)接受細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英時(shí)，阿諾新的推薦劑量為50mg，每日一次，餐后服用。
尚未進(jìn)行中度或重度肝腎功能不全患者長(zhǎng)期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200mg時(shí)，非危及生命的不良事件有中度增加，基于上述經(jīng)驗(yàn)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。（見[藥物相互作用]，[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng)下"特殊人群"和[注意事項(xiàng)]）

【阿諾新不良反應(yīng)】
所有采用依西美坦每天25mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的臨床研究結(jié)果均顯示，依西美坦總體耐受性良好；不良反應(yīng)常為輕至中度。
在接受他莫昔芬序貫依西美坦輔助治療的早期乳腺癌患者中，7.4％的患者因不良事件退出治療。最常報(bào)告的不良反應(yīng)為潮熱（22％）、關(guān)節(jié)痛（18％）、疲勞（16％）、頭痛（13.1％）、失眠（12.4％）和出汗增多（11.8％）。
由于不良事件而停藥在依西美坦組和他莫昔芬組相似(6.3％vs5.1％)。心肌缺血事件的發(fā)生率（心肌梗死、心絞痛、心肌缺血）依西美坦組1.6％，他莫昔芬組0.6％。心臟衰竭的發(fā)病率：依西美坦組為0.4％，他莫昔芬組為0.3％。
在所有晚期乳腺癌的患者中，因不良事件而退出研究的比例是2.8％。最常報(bào)告的不良反應(yīng)為潮熱（14％）、惡心（12％）、疲乏（8％）、出汗增多（4％）和食欲增加（3％）。
多數(shù)不良反應(yīng)是由于雌激素生成被阻斷后而產(chǎn)生的正常藥理學(xué)反應(yīng)（如潮熱）。
根據(jù)發(fā)生的頻率和系統(tǒng)器官類別將報(bào)告的不良反應(yīng)列出如下（見表1）。
發(fā)生頻率定義為：很常見(>10％)，常見(>1％，<10％)，少見(>0.1％，<1％)，罕見(>0.01％，<0.1％)。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件下進(jìn)行的，在一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率直接比較，并且可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到
的比例。
血液和淋巴系統(tǒng)異常
依西美坦治療晚期乳腺癌患者罕見有血小板減少或白細(xì)胞減少的報(bào)告。約有20％的患者接受阿諾新后出現(xiàn)偶發(fā)的淋巴細(xì)胞減少，特別是既往有淋巴細(xì)胞減少癥的患者；但這些患者的淋巴細(xì)胞平均計(jì)數(shù)并未隨時(shí)間延長(zhǎng)發(fā)生顯著變化，也沒有觀察到相應(yīng)病毒感染的增加。在早期乳腺癌研究中未發(fā)現(xiàn)以上異常。
早期乳腺癌輔助治療
下面描述的數(shù)據(jù)反映了2325名絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女暴露于依西美坦。2項(xiàng)嚴(yán)格對(duì)照研究對(duì)依西美坦在絕經(jīng)后早期乳腺癌婦女中的耐受性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，該2項(xiàng)臨床研究分別為IES研究（IntergroupExemestaneStudy）（見[臨床試驗(yàn)]）和027研究（特別設(shè)計(jì)的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、平行研究以評(píng)價(jià)依西美坦治療2年以上對(duì)骨代謝、激素、脂質(zhì)和凝血因子影響）。

基于試驗(yàn)藥物己知的藥效作用特點(diǎn)和不良反應(yīng)特征，某些不良事件通過陽性列表（positivechecklist）主動(dòng)搜索。2項(xiàng)研究的癥狀和體征嚴(yán)重程度均根據(jù)CTC（CommonToxicityCriteria）的標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。IES研究中，一些疾病/狀況的監(jiān)測(cè)通過陽性列表評(píng)估而沒有對(duì)其嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些包括心肌梗塞、其它心血管疾病、婦產(chǎn)科疾病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)疏松性骨折、其它原發(fā)性腫瘤和住院治療。
在IES研究中患者接受輔助治療的中位治療時(shí)間分別為依西美坦組27.4個(gè)月，他莫昔芬組27.3個(gè)月。027研究中接受輔助治療的中位治療時(shí)間依西美坦組和安慰劑組均為23.9個(gè)月。IES研究的中位觀察持續(xù)時(shí)間為依西美坦組34.5個(gè)月，他莫昔芬組34.6個(gè)月。027研究的中位觀察持續(xù)時(shí)間均為30個(gè)月。
總體上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。在IES研究中，患者因?yàn)椴涣际录�而中斷治療的發(fā)生率依西美坦組為6.3％，他莫昔芬組為5.1％。027研究中，患者因?yàn)椴涣际录�而中斷治療的發(fā)生率阿諾新為12.3％，安慰劑組為4.1％。在IES研究中，依西美坦組患者出現(xiàn)任何原因的死亡發(fā)生率為1.3％，而他莫昔芬組的患者為1.4％。由于中風(fēng)死亡的患者依西美坦組有6例，他莫昔芬組有2例。由于心衰死亡的患者依西美坦組有5例，他莫昔芬組有2例。
心臟缺血事件的發(fā)生率（心肌梗塞、心絞痛和心肌缺血）依西美坦組為1.6％，他莫昔芬組為0.6％。心衰的發(fā)生率依西美坦組為0.4％，他莫昔芬組為0.3％。
IES研究中在治療期間和治療結(jié)束后1個(gè)月內(nèi)，患者治療后出現(xiàn)的各種原因引起的發(fā)生率≥5％的不良事件和疾病見表2。
在IES研究中，與他莫昔芬組相比，依西美坦組在肌肉骨骼系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的不良事件發(fā)生率較高，包括以下發(fā)生率低于5％的事件[骨質(zhì)疏松癥（4.6％對(duì)2.8％）、骨軟骨病和扳機(jī)指（0.3％對(duì)0）、感覺異常（2.6％對(duì)0.9％）、腕管綜合征（2.4％對(duì)0.2％）和神經(jīng)疾病（0.6％對(duì)0.1％）]。腹瀉在依西美坦組發(fā)生更頻繁（4.2％對(duì)2.2％）。在依西美坦組中有94例（4.2％）患者發(fā)生臨床骨折，他莫昔芬組中有71例（3.1％）。中位治療持續(xù)時(shí)間約30個(gè)月和中位隨訪時(shí)間約52個(gè)月后，依西美坦組胃潰瘍的發(fā)生率比他莫昔芬組稍高（0.7％對(duì)<0.1％）。依西美坦組中出現(xiàn)胃潰瘍的大部分患者在研究期間同時(shí)接受過非甾體類抗炎藥物治療和/或既往有胃潰瘍病史。
與他莫昔芬相關(guān)的具有較高發(fā)生率的不良事件有肌肉痙攣（3.1％對(duì)1.5％）、血栓栓塞（2.0％對(duì)0.9％）、子宮內(nèi)膜增生（1.7％對(duì)0.6％）和子宮息肉（2.4％對(duì)0.4％）。
在IES研究中，依西美坦組和他莫昔芬組缺血性心血管事件發(fā)生率分別為4.5％與4.2％。對(duì)于任何一個(gè)單獨(dú)的心血管事件，兩組間未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異，包括高血壓（9.9％與8.4％）、心肌梗塞（0.6％與0.2％）和心衰（1.1％與0.7％）。
在IES研究中，與三苯氧胺相比，依西美坦與高膽固醇血癥的發(fā)生率較高有關(guān)，依西美坦組與三苯氧胺組發(fā)生率分別為3.7％和2.1％。
027研究中常見的不良事件見表3。

在027研究中,依西美坦與血漿HDL-膽固醇平均7-9％的降低相關(guān)，而安慰劑組則增高1％。載脂蛋白A1在依西美坦組降低5-6％，但在安慰劑組降低為0-2％。兩組中，其他血脂指標(biāo)的分析結(jié)果（總膽固醇、LDL膽固醇、甘油三脂、載脂蛋白B、脂蛋白-a）相似。這些結(jié)果的臨床意義尚不清楚。
晚期乳腺癌的治療
在臨床研究中，共有1058名患者接受依西美坦25mg/天的治療。總體上，依西美坦具有良好的耐受性，其不良事件通常為輕到中度。僅有1例患者的死亡可能與接受依西美坦治療有關(guān)。1例患有冠心病的80歲女性患者在接受依西美坦治療后第9周出現(xiàn)心肌梗塞伴隨多臟器功能衰竭。在上述臨床研究中，僅有3％的患者因?yàn)椴涣际录�而停止治療，主要發(fā)生在治療的前10周，之后因?yàn)椴涣际录�而停止治療的很少見�?.3％）。
在一項(xiàng)對(duì)照研究中，對(duì)358名接受依西美坦治療的患者和400名接受醋酸甲地孕酮治療的患者進(jìn)行了不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。接受依西美坦治療的患者因?yàn)椴涣际录�而停止治療的發(fā)生率低于醋酸甲地孕酮組，分別為2％和5％。與藥物有關(guān)或不能確定原因的不良事件中依西美坦組和醋酸甲地孕酮組的發(fā)生率分別為：潮熱（13％對(duì)5％）、惡心（9％對(duì)5％）、乏力（8％對(duì)10％）、出汗增多（4％對(duì)8％）和食欲增加(3％對(duì)6％）。醋酸甲地孕酮組中患者體重增加（>10％基線體重）的比例顯著高于依西美坦組，分別為17％和8％。表4顯示研究中接受依西美坦或醋酸甲地孕酮治療的患者的所有CTC分級(jí)，無論因果關(guān)系，且發(fā)生率≥5％的不良事件。

在該項(xiàng)對(duì)照研究中，接受依西美坦25mg/天治療的患者中，任何原因引起的較少發(fā)生的不良事件（發(fā)生率2％-5％）有發(fā)熱、疲乏、感覺異常、病理性骨折、支氣管炎、鼻竇炎、皮疹、瘙癢、尿路感染和淋巴水腫。
在全部臨床研究中（N=1058），接受依西美坦25mg/天治療的患者(除對(duì)照研究外)中觀察到的任何原因引起的發(fā)生率≥5％的其它不良事件有腫瘤局部疼痛（8％）、虛弱（6％）和發(fā)熱（5％）。上述臨床研究的患者中，任何原因引起的發(fā)生率為2％-5％的不良事件有胸痛、感覺遲鈍、意識(shí)錯(cuò)亂、消化不良、關(guān)節(jié)痛、背痛、骨骼痛、感染、上呼吸道感染、咽炎、鼻炎和脫發(fā)。
實(shí)驗(yàn)室檢查：早期乳腺癌患者中依西美坦組血液學(xué)毒性（≥CTC1級(jí)）的發(fā)生率低于他莫昔芬組。2組CTC3或4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率都很低（大約0.1％）。在晚期乳腺癌的臨床研究中，約20％接受依西美坦治療的患者發(fā)生CTC3或4級(jí)的淋巴細(xì)胞減少，其中有89％的患者在治療前就有輕度的淋巴細(xì)胞減少，40％的患者在治療后恢復(fù)或嚴(yán)重程度下降。未觀察到病毒感染顯著增加和機(jī)會(huì)性感染。在晚期乳腺癌患者的治療中血漿AST、ALT、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平大于正常范圍上限的5倍（例如≥CTC3級(jí)）的報(bào)告罕見，但是大部分出現(xiàn)于有潛在肝和/或骨轉(zhuǎn)移的患者中。在晚期乳腺癌患者的對(duì)照研究中無肝轉(zhuǎn)移情況下發(fā)生CTC3或4級(jí)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平升高的發(fā)生率在依西美坦組為2.7％，醋酸甲地孕酮組為1.8％。
在早期乳腺癌患者中，依西美坦組比他莫昔芬組或安慰劑組更易發(fā)生膽紅素、堿性磷酸酶和肌酐水平的升高。在IES研究中與治療相關(guān)的膽紅素水平的升高（任何CTC等級(jí)）的發(fā)生率，依西美坦組為5.3％，他莫昔芬組為0.8％；在027研究中依西美坦組為6.9％，安慰劑組沒有發(fā)生。CTC3或4級(jí)的膽紅素水平升高的發(fā)生率，依西美坦組為0.9％，他莫昔芬組為0.1％。任何CTC等級(jí)的堿性磷酸酶水平升高的發(fā)生率，在IES研究中依西美坦組為15.0％，他莫昔芬組為2.6％；在027研究中依西美坦組為13.7％，安慰劑組為6.9％。肌酐水平升高的發(fā)生率，在IES研究中，依西美坦組為5.8％，他莫昔芬組為4.3％；在027研究中依西美坦組為5.5％，安慰劑組沒有發(fā)生。
依西美坦組觀察到與治療時(shí)間相關(guān)的骨密度下降。從基線到治療24個(gè)月骨密度的改變見下表。試驗(yàn)中不允許伴隨使用雙膦酸鹽、補(bǔ)充維生素D和鈣。

藥物/實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用：在臨床實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果中未觀察到臨床相關(guān)的改變。
上市后經(jīng)驗(yàn)
免疫系統(tǒng)異常
少見：過敏反應(yīng)
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：感覺錯(cuò)亂

肝膽系統(tǒng)異常
罕見：肝炎，淤膽型肝炎
由于不良反應(yīng)來自不確定人群的自發(fā)報(bào)告，故經(jīng)常無法正確評(píng)估其發(fā)生頻度或確定與藥物之間的因果關(guān)系。
皮膚和皮下組織異常
常見：蕁麻疹，皮膚瘙癢
罕見：急性全身發(fā)疹性膿皰病

【阿諾新禁忌】
禁用于已知對(duì)藥物活性成分或任何輔料過敏者，以及絕經(jīng)前和妊娠或哺乳期婦女。
妊娠婦女服用依西美坦可能產(chǎn)生胎兒傷害。基于依西美坦的作用機(jī)制，預(yù)期可引起生殖不良反應(yīng)。在大鼠和兔的非臨床研究中，依西美坦具有胚胎毒性，胎毒性和致流產(chǎn)作用。
依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對(duì)胎兒的潛在危害。

【阿諾新注意事項(xiàng)】
運(yùn)動(dòng)員慎用。
阿諾新不適用于內(nèi)分泌狀態(tài)為絕經(jīng)前的女性。因此，如臨床允許，應(yīng)進(jìn)行LH、FSH和雌二醇水平的檢測(cè)以確定是否處于絕經(jīng)后狀態(tài)。也不應(yīng)與含有雌激素的藥物聯(lián)合使用，此類藥物將影響其藥理作用。
有肝功能或腎功能損害的患者應(yīng)慎用。
依西美坦片劑含有蔗糖，對(duì)于罕見糖耐量異常，葡萄糖-半乳糖吸收障礙或蔗糖酶-異麥芽糖酶不足的遺傳性疾病的患者，不應(yīng)使用。
依西美坦片劑含有甲基-磷酸化羥基苯，該成份可引起過敏反應(yīng)（可能表現(xiàn)為遲發(fā)性）。
由于阿諾新是強(qiáng)效降低雌激素的藥物，預(yù)計(jì)會(huì)引起骨密度降低。依西美坦用于輔助治療時(shí)，患有骨質(zhì)疏松癥或有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的女性在治療開始時(shí)應(yīng)采用骨密度測(cè)量法對(duì)骨礦物質(zhì)密度進(jìn)行正規(guī)檢查。盡管尚無足夠數(shù)據(jù)表明阿諾新會(huì)引起骨密度降低，但如需要?jiǎng)t應(yīng)進(jìn)行骨質(zhì)疏松的治療。接受阿諾新治療的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)骨密度。
因?yàn)樵缙谌橄侔�婦女中相關(guān)的維生素D嚴(yán)重缺乏極其普遍，應(yīng)該在開始芳香酶抑制劑治療前考慮進(jìn)行25羥基維生素D水平的例行評(píng)估。
對(duì)于駕駛和機(jī)械操作的影響
有使用阿諾新后發(fā)生困倦、嗜睡、衰弱、眩暈的報(bào)告。應(yīng)提醒使用阿諾新的患者，如果發(fā)生這些癥狀，其操作機(jī)器或駕車的體力和/或精神狀態(tài)可能會(huì)受到影響。

【阿諾新孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦：妊娠分類X。
妊娠婦女應(yīng)用依西美坦可能有胎毒性，且對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌婦女未證實(shí)臨床獲益。依西美坦禁用于妊娠或可能妊娠的婦女。依西美坦沒有在妊娠婦女中進(jìn)行足夠且控制良好的研究。
給大鼠口服1mg/kg的依西美坦，發(fā)現(xiàn)14C標(biāo)記的依西美坦能透過胎盤。母鼠和胚胎血液內(nèi)依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度大致相等。在交配前14天起給大鼠口飼依西美坦直到妊娠的第15或20天，然后在哺乳期第21天起重新給予依西美坦，當(dāng)依西美坦的劑量達(dá)到4mg/kg/天（約相當(dāng)于人用推薦劑量的1.5倍，按mg/m2計(jì)算）時(shí)可以觀察到胎盤重量的增加。當(dāng)依西美坦劑量等于或大于20mg/kg/天時(shí)可以觀察到過期妊娠和異常分娩或難產(chǎn)。在這些劑量也可以觀察到胚胎吸收增加、存活胎仔數(shù)量下降、胎仔體重下降和骨化延遲。在胎仔器官發(fā)生階段給予妊娠大鼠依西美坦，劑量直至810mg/kg/天（約相當(dāng)于人用推薦劑量的320倍，按mg/m2計(jì)算）也未觀察到胎仔畸形。在胎仔器官發(fā)生階段給予兔子每天劑量的依西美坦，劑量在90mg/kg/天（約相當(dāng)于人用推薦劑量的70倍，按mg/m2計(jì)算）時(shí)可以導(dǎo)致胎盤重量的下降。劑量在270mg/kg/天時(shí)可以觀察到流產(chǎn)、胚胎吸收增加和胎仔體重下降。在兔子中劑量直至270mg/kg/天（約相當(dāng)于人用推薦劑量的210倍，按mg/m2計(jì)算）時(shí)未發(fā)現(xiàn)胎仔畸形發(fā)生率的增加。
如果患者在妊娠期間使用該藥，或在使用該藥期間發(fā)生妊娠，應(yīng)告知患者該藥對(duì)胎兒的潛在危害及流產(chǎn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
哺乳期婦女：阿諾新僅適用于絕經(jīng)后婦女。然而，大鼠口飼放射標(biāo)記的依西美坦后15分鐘內(nèi)乳汁中出現(xiàn)依西美坦相關(guān)的放射性標(biāo)記物。在單次口飼劑量為1mg/kg的14C標(biāo)記的依西美坦后24小時(shí)，大鼠乳汁和血漿中依西美坦及其代謝產(chǎn)物的濃度近似相等。尚不清楚依西美坦是否可泌入人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物可以泌入人乳汁中，所以應(yīng)防止哺乳期婦女不慎使用阿諾新。

【阿諾新兒童用藥】
尚未評(píng)估阿諾新在兒童患者中的療效和安全性。不推薦兒童使用。

【阿諾新老年用藥】
在老年患者中使用阿諾新無特別注意事項(xiàng)。參見[用法用量]。

【阿諾新藥物相互作用】
體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明阿諾新通過細(xì)胞色素P450(CYP)3A4和醛酮還原酶代謝，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，采用酮康唑特異性抑制CYP3A4對(duì)依西美坦的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。
在研究阿諾新與利福平（強(qiáng)效CYP450誘導(dǎo)劑）相互作用的試驗(yàn)中，利福平劑量為每天600mg，依西美坦單次劑量為25mg，兩者聯(lián)用，依西美坦血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）減少了54％，最大血藥濃度（Cmax）減少了41％。盡管尚未對(duì)這種相互作用的臨床意義進(jìn)行評(píng)估，但是與已知對(duì)CYP3A4有誘導(dǎo)作用的藥物，如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有貫葉連翹提取物[StJohn‘sWort]的中草藥制劑，合并用藥時(shí)，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會(huì)降低阿諾新的療效。因此建議同時(shí)接受有效的細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4誘導(dǎo)劑的患者進(jìn)行劑量調(diào)整（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。
依西美坦應(yīng)慎與通過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯(lián)合使用。尚無阿諾新與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的臨床經(jīng)驗(yàn)。
體外實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明阿諾新通過細(xì)胞色素P450(CYP)3A4和醛酮還原酶代謝，并不抑制任何主要的CYP同功酶。在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，采用酮康唑特異性抑制CYP3A4對(duì)依西美坦的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影響。
在研究阿諾新與利福平（強(qiáng)效CYP450誘導(dǎo)劑）相互作用的試驗(yàn)中，利福平劑量為每天600mg，依西美坦單次劑量為25mg，兩者聯(lián)用，依西美坦血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）減少了54％，最大血藥濃度（Cmax）減少了41％。盡管尚未對(duì)這種相互作用的臨床意義進(jìn)行評(píng)估，但是與已知對(duì)CYP3A4有誘導(dǎo)作用的藥物，如：利福平、抗驚厥藥[苯妥英、卡巴咪嗪等]及某些含有貫葉連翹提取物[StJohn’sWort]的中草藥制劑，合并用藥時(shí)，可以顯著減少依西美坦的暴露，可能會(huì)降低阿諾新的療效。因此建議同時(shí)接受有效的細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4誘導(dǎo)劑的患者進(jìn)行劑量調(diào)整（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。

依西美坦應(yīng)慎與通過CYP3A4代謝且治療窗窄的藥物聯(lián)合使用。尚無阿諾新與其他抗癌藥物聯(lián)合使用的臨床經(jīng)驗(yàn)。
不應(yīng)將依西美坦與其他含雌激素的藥物聯(lián)合使用，這將會(huì)降低其藥理作用。

【阿諾新藥物過量】
在依西美坦的臨床研究中，女性健康志愿者單次給藥劑量高達(dá)800mg，絕經(jīng)后的晚期乳腺癌女性高達(dá)每日600mg，這些劑量均能很好耐受。尚不知依西美坦導(dǎo)致出現(xiàn)危及生命癥狀的單次劑量。在大鼠和犬的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)單次口服劑量分別相當(dāng)于人用推薦劑量的2000和4000倍時(shí)（按mg/m2計(jì)算），可觀察到動(dòng)物死亡。沒有針對(duì)藥物過量的專用解藥，應(yīng)給予對(duì)癥處理。應(yīng)采用常規(guī)支持性治療，包括對(duì)患者密切的生命體征監(jiān)測(cè)和臨床觀察。
曾有1名男童（年齡不詳）誤服依西美坦片1片（25mg），最初的體檢正常，但1小時(shí)后血常規(guī)檢測(cè)提示白細(xì)胞增多（白細(xì)胞25000/mm3，中性粒細(xì)胞90％）。4天后血常規(guī)檢測(cè)正常，未給予任何治療。

【阿諾新臨床試驗(yàn)】
以下信息主要來自國(guó)外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。
早期乳腺癌的輔助治療
IES031是一項(xiàng)針對(duì)絕經(jīng)后早期乳腺癌患者接受依西美坦（25mg/天)對(duì)比他莫昔芬(20或30mg/天)治療的國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲研究。在接受他莫昔芬輔助治療2-3年后疾病無進(jìn)展的患者，隨機(jī)給予3-2年的依西美坦或他莫昔芬治療，以完成共5年的內(nèi)分泌治療。
該研究的主要目的是評(píng)價(jià)無病生存期（DFS），即比較絕經(jīng)后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬2-3年后序貫依西美坦與繼續(xù)使用他莫昔芬完成5年內(nèi)分泌治療的療效。無病生存期（DFS）定義為患者隨機(jī)入組到出現(xiàn)乳腺癌局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)、對(duì)側(cè)乳腺癌或任何原因死亡的時(shí)間。
該研究的次要目的是比較兩組的總生存期和長(zhǎng)期耐受性。觀察指標(biāo)還包括出現(xiàn)對(duì)側(cè)乳腺癌的時(shí)間和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)時(shí)間。
在意向性治療分析（ITT）中，共有4724名患者在接受他莫昔芬2-3年后隨機(jī)分為序貫依西美坦（25mg/天，N＝2352）和繼續(xù)接受他莫昔芬組（每天劑量與隨機(jī)入組前相同，N＝2372）。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和腫瘤基線特征見表1，既往乳腺癌治療見表7。
表6.IES研究中絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和腫瘤基線特征（ITT人群）

表7.IES研究中絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的既往乳腺癌治療情況（ITT人群）

經(jīng)過約30個(gè)月（中位值）的治療，隨訪約52個(gè)月（中位值）的結(jié)果顯示：2-3年的他莫昔芬輔助治療后序貫應(yīng)用依西美坦的患者與持續(xù)接受他莫昔芬輔助治療的患者相比，序貫應(yīng)用依西美坦的患者的無病生存率（DFS）提高，具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析顯示與他莫昔芬相比，在研究觀察期依西美坦降低了24％的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比＝0.76，p=0.00015）。依西美坦相對(duì)于他莫昔芬的無病生存療效獲益更明顯，與淋巴結(jié)情況或既往化療無關(guān)。
依西美坦還顯著降低了對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比=0.57，p=0.04158）。
在所有研究人群中，觀察到依西美坦組（222例死亡）比他莫昔芬組（262例死亡）的總生存有提高的趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.85（log-rank檢驗(yàn)：p=0.07362），顯示依西美坦組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了15％。在對(duì)事先設(shè)定的預(yù)后因素（如雌激素受體狀態(tài)，淋巴結(jié)狀態(tài)，既往化療，激素替代治療藥物的使用和雙膦酸鹽藥物的使用）進(jìn)行校正后，觀察到依西美坦組比他莫昔芬組死亡風(fēng)險(xiǎn)減低了23％（風(fēng)險(xiǎn)比為0.77；WaldChisquare檢驗(yàn)：p=0.0069），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表8.總結(jié)了所有患者（意向性治療人群）和雌激素受體陽性患者的主要療效結(jié)果。

對(duì)雌激素受體陽性或受體狀態(tài)不明患者進(jìn)行的進(jìn)一步亞組分析顯示，未經(jīng)調(diào)整的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.83（log-rank檢驗(yàn)：p=0.04250），顯示阿諾新可降低17％的死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于骨的亞組研究分析結(jié)果表明，采用2-3年的他莫昔芬輔助治療后序貫應(yīng)用依西美坦治療，患者的骨密度出現(xiàn)中度降低。在總分析中，30個(gè)月的治療過程中依西美坦組新發(fā)骨折的比例高于他莫昔芬組（分別為4.5％和3.3％，p=0.038）。

一項(xiàng)關(guān)于子宮內(nèi)膜的亞組分析結(jié)果表明，接受依西美坦治療2年后患者的子宮內(nèi)膜厚度平均減少了33％，而他莫昔芬組則無明顯變化。研究治療開始時(shí)報(bào)告有子宮內(nèi)膜增厚的患者，在采用依西美坦治療后有54％的患者得到了逆轉(zhuǎn)(<5mm)。

中位隨訪87個(gè)月
在30個(gè)月的中位治療期和87個(gè)月的中位隨訪期后的結(jié)果顯示，相較于三苯氧胺連續(xù)治療，三苯氧胺輔助治療2至3年后序貫應(yīng)用依西美坦治療與DFS具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善相關(guān)。分析顯示，在觀察研究期間依西美坦較三苯氧胺降低了16％的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為0.84,p=0.002)。無論淋巴結(jié)狀態(tài)或既往化療狀況如何，依西美坦在DFS方面的獲益效應(yīng)均超過三苯氧胺。

依西美坦亦顯著延長(zhǎng)無乳腺癌生存期(風(fēng)險(xiǎn)比為0.82,p=0.00263)，以及無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期(風(fēng)險(xiǎn)比為0.85,p=0.02425)。依西美坦亦降低了對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是該效應(yīng)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(風(fēng)險(xiǎn)比為0.74,p=0.12983)。在整體研究人群中，與三苯氧胺(420例死亡)相比，在依西美坦組(373例死亡)中觀察到有改善總生存期的趨勢(shì)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.89(log-rank檢驗(yàn):p=0.08972)，這意味著依西美坦可降低11％死亡風(fēng)險(xiǎn)。而在雌激素受體陽性或狀態(tài)未知的亞組患者中，未校正的總生存風(fēng)險(xiǎn)比為0.86(log-rank檢驗(yàn):p=0.04262)，意味著降低了14％死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在整體研究人群中，根據(jù)預(yù)先設(shè)定的預(yù)后因素(即：雌激素狀態(tài),淋巴結(jié)狀態(tài),既往化療,應(yīng)用HRT和應(yīng)用雙磷酸鹽)進(jìn)行校正時(shí)，依西美坦較三苯氧胺可降低18％的死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(總生存風(fēng)險(xiǎn)比為0.82；WaldChisquare檢驗(yàn)：p=0.0082)。

與僅接受三苯氧胺治療的患者相比，依西美坦治療患者的第二(非乳腺)原發(fā)癌發(fā)生率較低(5.6％vs.7.6％)。(參考：96-OEXE-031臨床研究方案概要)。

關(guān)于骨的亞組研究結(jié)果顯示，采用2－3年的三苯氧胺后序貫依西美坦2至3年在治療期間增加了骨丟失（依西美坦組，36個(gè)月時(shí)BMD自基線百分比變化：-3.37[脊柱],-2.96[全髖部；以及三苯氧胺組：-1.29[脊柱]，-2.02[全髖部])。但在隨訪期末，治療組之間BMD較基線改變的差異很小，但三苯氧胺組所有部位的BMD最終降低幅度略微大些(依西美坦組，治療后24個(gè)月時(shí)BMD自基線百分比變化-2.17[脊柱],-3.06[全髖部]，以及三苯氧胺組：-3.44[脊柱],-4.15[全髖部])。

晚期乳腺癌的治療

一項(xiàng)經(jīng)同行審核的隨機(jī)對(duì)照臨床研究評(píng)價(jià)了依西美坦對(duì)晚期乳腺癌的療效。試驗(yàn)比較了依西美坦（25mg/天）和標(biāo)準(zhǔn)甲地孕酮治療經(jīng)他莫昔芬輔助或一線治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者，結(jié)果表明依西美坦能延長(zhǎng)生存期、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）、腫瘤治療失敗時(shí)間（TTF）。

在一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)雙盲研究及2項(xiàng)多中心單組研究中，經(jīng)他莫昔芬針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶或輔助治療后疾病仍有進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌婦女，給予依西美坦（25mg/天）。一些患者既往接受過細(xì)胞毒藥物作為輔助治療或針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的治療。

這三項(xiàng)研究的主要目的是評(píng)價(jià)客觀緩解率（完全緩解[CR]和部分緩解[PR]）。在對(duì)照研究中腫瘤進(jìn)展時(shí)間和總生存期也作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。客觀緩解率按照世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)判定，在對(duì)照研究中提交到對(duì)患者治療不知情的獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)判。在對(duì)照研究中，769例患者隨機(jī)接受依西美坦25mg/天治療（N＝366）或醋酸甲地孕酮每日4次每次40mg治療（N＝403）。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線特征見表9。

表9.對(duì)照研究中接受他莫昔芬治療后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線特征

對(duì)照研究的治療結(jié)果見表10。對(duì)照研究中，依西美坦的客觀緩解率與醋酸甲地孕酮組比較沒有差異。在2項(xiàng)單組研究中，依西美坦的緩解率分別為23.4％和28.1％。

表10.在對(duì)照研究中針對(duì)經(jīng)他莫昔芬治療后疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺患者的療效結(jié)果

在治療組中極少出現(xiàn)死亡病例，因此無總生存期差異。在對(duì)照研究中腫瘤進(jìn)展時(shí)間的Kaplan-Meier曲線見圖1

【阿諾新藥理毒理】
1.藥理
依西美坦是一種不可逆的甾體類芳香化酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)與天然雄烯二酮底物相似。絕經(jīng)后婦女的雌激素主要由雄激素通過外周組織芳香化酶的作用轉(zhuǎn)化而成。通過抑制芳香化酶從而阻斷患者體內(nèi)雌激素的生成是一種有效的、選擇性的治療絕經(jīng)后激素依賴型乳腺癌的方法。5mg的依西美坦即可顯著降低絕經(jīng)后婦女的血清雌激素水平，劑量達(dá)10-25mg時(shí)可最大程度（>90％）降低雌激素水平。絕經(jīng)后的乳腺癌患者接受每日25mg依西美坦治療，其總體芳香化作用下降98％。
依西美坦不存在孕激素和雌激素樣作用，有輕微的雄激素樣作用，這可能和17-羥衍生物的結(jié)構(gòu)有關(guān)，且這種雄激素樣作用主要在高劑量時(shí)可見。在依西美坦重復(fù)每日給藥的研究中，不管是否用ACTH刺激，均未見依西美坦對(duì)腎上腺可的松和醛固酮的生物合成有影響，證明了依西美坦對(duì)甾體類固醇代謝酶的作用有選擇性。
因此，應(yīng)用依西美坦的患者不需要使用糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素的替代療法。在低劑量應(yīng)用依西美坦時(shí)可見血清LH和FSH水平非劑量依賴性的輕微增加，這一效應(yīng)預(yù)計(jì)與其藥理學(xué)特性有關(guān)，可能是由雌激素水平下降導(dǎo)致垂體水平的反饋導(dǎo)致的。體內(nèi)雌激素水平的降低會(huì)刺激垂體分泌促性腺激素，絕經(jīng)后婦女也如此。
2.毒理研究
毒理學(xué)研究：大鼠和犬的重復(fù)給藥的毒理學(xué)效應(yīng)通常因依西美坦的藥理學(xué)活性所致，如對(duì)生殖系統(tǒng)和附屬器官產(chǎn)生的影響。其他毒理學(xué)效應(yīng)（肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)）僅在明顯超過人體最大暴露劑量時(shí)發(fā)生，一般認(rèn)為無臨床意義。
致突變性：在體外細(xì)菌（Ames實(shí)驗(yàn)）和哺乳動(dòng)物細(xì)胞（V79中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞）中依西美坦無致突變作用。在體外沒有代謝激活的情況下依西美坦對(duì)人類淋巴細(xì)胞有致畸變作用，但在體內(nèi)（在小鼠骨髓中進(jìn)行的微核實(shí)驗(yàn)）沒有致畸變作用。在體外實(shí)驗(yàn)中依西美坦不增加大鼠肝細(xì)胞非常規(guī)DNA合成。
生殖毒性：與人體系統(tǒng)暴露量（應(yīng)用25mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦會(huì)導(dǎo)致大鼠或兔的胚胎毒性。無致畸性的證據(jù)。
致癌性：雌性大鼠2年致癌性研究中，未觀察到治療相關(guān)的腫瘤發(fā)生。雄性大鼠研究中，由于慢性腎病導(dǎo)致的早期死亡，于第92周終止實(shí)驗(yàn)。小鼠2年的致癌性研究中，發(fā)現(xiàn)中、高劑量的依西美坦(150和450mg/kg/天)在兩種性別的小鼠均能增加肝臟腫瘤發(fā)生率。這一發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為與肝臟微粒體酶的誘導(dǎo)有關(guān)，微粒體酶的誘導(dǎo)只在小鼠體內(nèi)而未在臨床研究中發(fā)現(xiàn)。高劑量依西美坦（450mg/kg/天）作用于小鼠還可引起雄性小鼠的腎小管腺瘤，這一改變有種屬和性別特異性，且在小鼠藥物劑量比人治療劑量高63倍時(shí)才發(fā)生。在臨床上，未觀察到和依西美坦治療有關(guān)的上述效應(yīng)。

【阿諾新藥代動(dòng)力學(xué)】
健康絕經(jīng)后婦女口服阿諾新后，依西美坦被迅速吸收。在達(dá)到血漿峰濃度后其濃度以多指數(shù)形式下降，平均終末半衰期約24小時(shí)。依西美坦在體內(nèi)廣泛分布，并主要通過代謝從體循環(huán)中清除。在單次（10mg至200mg）或多次（0.5mg至50mg）口服給藥后，依西美坦的藥代動(dòng)力學(xué)呈劑量-效應(yīng)關(guān)系。在多次給予依西美坦25mg/天之后，其血漿濃度與單次給藥后的水平相似。
對(duì)絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者和健康絕經(jīng)后婦女，在單次或多次給藥后對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行比較，依西美坦在乳腺癌患者體內(nèi)比在健康婦女體內(nèi)吸收的更快，平均達(dá)峰時(shí)間分別為1.2小時(shí)和2.9小時(shí)。在多次給藥之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康絕經(jīng)后婦女低45％，同時(shí)系統(tǒng)暴露量相對(duì)較高。在多次給藥后，乳腺癌患者的平均AUC（75.4ng·hr/mL)大約是健康婦女的2倍(41.4ng·hr/mL)。
吸收：在口服放射性標(biāo)記的依西美坦后，至少42％的放射性物質(zhì)由胃腸道吸收。依西美坦的血漿濃度在高脂肪早餐后大約增加40％。
分布：依西美坦廣泛地分布于組織內(nèi)。90％與血漿蛋白結(jié)合而且血漿結(jié)合率呈非濃度依賴性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均參與結(jié)合。分布在血細(xì)胞中的依西美坦及其代謝產(chǎn)物的量可以忽略。
代謝和排泄：給予健康絕經(jīng)后婦女放射性標(biāo)記的依西美坦后，尿中和糞便中放射性物質(zhì)的累積排泄量相似（1周內(nèi)尿樣中為42±3％，糞便中為42±6％）。經(jīng)尿排泄的原形藥低于給藥劑量的1％。依西美坦被大量代謝，在血漿中原形藥的量低于總給藥量10％。依西美坦代謝的第一步是氧化6位亞甲基和還原17-酮基，隨后形成許多二級(jí)代謝產(chǎn)物。各代謝產(chǎn)物僅占少量的藥物相關(guān)物質(zhì)。代謝產(chǎn)物是非活性的或與原藥相比其對(duì)芳香化酶的抑制作用下降。1種代謝產(chǎn)物可能具有雄激素活性。人肝臟離體研究結(jié)果顯示，細(xì)胞色素P-450(CYP)3A4是參與依西美坦氧化的主要同功酶。
特殊人群

老年人：對(duì)年齡在43-68歲的健康絕經(jīng)后婦女進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，沒有發(fā)現(xiàn)該年齡段有年齡相關(guān)的依西美坦藥代動(dòng)力學(xué)的改變。
性別：禁食條件下，依西美坦單次給藥25mg后，健康男性（平均年齡32歲）的藥代動(dòng)力學(xué)與健康絕經(jīng)后婦女（平均年齡55歲）相似。
人種：尚未評(píng)估人種對(duì)依西美坦藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
肝功能不全：在中度或重度肝功能不全（Childs-PughB或C級(jí)）的受試者中進(jìn)行了依西美坦藥代動(dòng)力學(xué)研究。25mg單劑量口服給藥后，依西美坦的AUC（血藥濃度-時(shí)間曲線下面積）約比健康志愿者AUC高3倍。尚未進(jìn)行中度或重度肝功能不全患者長(zhǎng)期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗(yàn)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能不全：依西美坦25mg單劑量口服給藥后，中度或重度腎功能不全（肌酐清除率<35mL/min/1.73m2）的受試者AUC約比健康志愿者高3倍。尚未進(jìn)行中度或重度腎功能不全患者長(zhǎng)期用藥安全性的研究。依西美坦劑量增至每天200mg，非危及生命的不良事件呈中度增加，基于上述經(jīng)驗(yàn)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童：尚未進(jìn)行兒童患者藥代動(dòng)力學(xué)研究。

【阿諾新貯藏】
30℃以下保存。

【阿諾新包裝】
水泡眼包裝(PVC/鋁箔)，30片/盒，15片/盒，7片/盒
白色塑料瓶，30片/瓶，15片/瓶，7片/瓶

【阿諾新有效期】
36個(gè)月

【阿諾新執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20000423

【阿諾新進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)】
H20160052

【阿諾新生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：PfizerItalias.r.l.
生產(chǎn)地址：LocalitaMarinodelTronto63100(AP),Italy