曲妥珠單抗(赫賽汀)臨床運(yùn)用最新進(jìn)展2008ESMO

    曲妥珠單抗（赫賽汀）是第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）和早期乳腺癌（EBC）、針對(duì)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）的人源化單克隆抗體，準(zhǔn)確的HER2狀態(tài)測(cè)定對(duì)其療效評(píng)估的意義較大，因?yàn)槊庖呓M化（IHC）染色+++或熒光原位雜交（FISH）陽(yáng)性者獲益最明顯。

　　在既往的多項(xiàng)研究中，曲妥珠單抗（赫賽汀）顯示出了其治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的療效：①曲妥珠單抗輔助治療可提高早期乳腺癌的治愈率，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）上陸續(xù)發(fā)表的4項(xiàng)曲妥珠單抗輔助治療相關(guān)研究（NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG006和HERA）均證實(shí)，該藥可以延長(zhǎng)無(wú)病生存期（DFS）和總生存期（OS），并降低復(fù)發(fā)危險(xiǎn)；②聯(lián)合化療藥物可用于乳腺癌的新輔助治療，對(duì)2003-2007年間的15項(xiàng)曲妥珠單抗新輔助治療的匯總分析表明，該藥與化療聯(lián)合較單純化療可顯著提高病理學(xué)完全緩解率（pCR）；③聯(lián)合化療藥物可用于MBC的一線治療，兩項(xiàng)關(guān)于曲妥珠單抗的Ⅲ期臨床研究（H0648g和M77001）均顯示，該藥與紫杉醇或多西他賽聯(lián)用可顯著延長(zhǎng)MBC患者的生存期，此外，該藥還可與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用于HER2與激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)后MBC的一線治療以及單藥用于MBC的三線治療。

　　在2008年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，眾多研究者根據(jù)既往及當(dāng)前研究對(duì)曲妥珠單抗是否可以持續(xù)用于含曲妥珠單抗方案治療后進(jìn)展的MBC，即其治療是否可貫穿疾病全過(guò)程進(jìn)行了進(jìn)一步的探討，同時(shí)會(huì)上還開(kāi)展了一場(chǎng)關(guān)于曲妥珠單抗與化療用于乳腺癌輔助治療時(shí)，聯(lián)合給藥是否優(yōu)于序貫給藥的討論。

曲妥珠單抗貫穿疾病治療全過(guò)程？
　　既往
　　臨床前研究
　　有研究第一次證實(shí)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）在曲妥珠單抗治療過(guò)程中具有重要作用。2008年發(fā)表在《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）上的一項(xiàng)研究證實(shí)，ADCC是曲妥珠單抗發(fā)揮抗腫瘤活性的關(guān)鍵機(jī)制。
　　有研究提示，HER2陽(yáng)性MBC患者中，達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者，其ADCC活性調(diào)節(jié)能力更高。還有研究證實(shí)，評(píng)估抗腫瘤細(xì)胞的ADCC活性或許可以預(yù)測(cè)曲妥珠單抗在人體內(nèi)的臨床療效。
　　在2005年歐洲癌癥協(xié)作組（ECCO）會(huì)議上，研究者報(bào)告了曲妥珠單抗用于兩種細(xì)胞系（KPL-4和MDA-MB-361）異種移植物的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。該實(shí)驗(yàn)提示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物在臨床疾病進(jìn)展后也可能有效。

　　Hermine研究
　　研究者在2006年圣安東尼奧乳腺癌會(huì)議（SABCS）上報(bào)告了Hermine研究的結(jié)果。在疾病進(jìn)展后，持續(xù)使用曲妥珠單抗患者和中斷曲妥珠單抗患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為10.1個(gè)月和7.1個(gè)月，曲妥珠單抗也可顯著改善疾病進(jìn)展后的OS（21.3個(gè)月對(duì)4.6個(gè)月，P＜0.0001）。

　　ESMO 2008
　　GBG-26研究
　　GBG-26研究是第一項(xiàng)探討曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物用于含曲妥珠單抗方案一線治療后進(jìn)展HER2陽(yáng)性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。繼2008年的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)后，研究者在2008年ESMO會(huì)議上進(jìn)一步更新了GBG-26研究的結(jié)果。
　　結(jié)果顯示，中位隨訪15.6個(gè)月后，曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱組較卡培他濱單藥組的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）延長(zhǎng)近3個(gè)月（8.2個(gè)月對(duì)5.6個(gè)月，見(jiàn)圖），OS延長(zhǎng)了5個(gè)月（25.5個(gè)月對(duì)20.4個(gè)月），有效率提高了近1倍（48.1%對(duì)26.7%）。該研究為曲妥珠單抗在疾病進(jìn)展后的持續(xù)使用提供了進(jìn)一步的臨床證據(jù)。

　　EGF104900研究
　　在2008年ESMO年會(huì)上，研究者報(bào)告了EGF104900這一探討兩種靶向藥物（曲妥珠單抗和拉帕替尼）聯(lián)合用于一線治療后進(jìn)展HER2陽(yáng)性MBC的最大型研究的結(jié)果。
　　結(jié)果顯示，與拉帕替尼單藥組相比，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組的中位PFS顯著延長(zhǎng)（2.8個(gè)月對(duì)1.9個(gè)月，P=0.008），臨床獲益率顯著提高（24.7%對(duì)12.4%，P=0.010），OS有顯著改善的趨勢(shì)（11.9個(gè)月對(duì)9.0個(gè)月，P=0.106）。

　　BO17929研究
　　帕妥珠單抗是另一種HER2的人源化單克隆抗體，臨床前研究顯示其與曲妥珠單抗聯(lián)合使用時(shí)有協(xié)同作用。
　　在2008年ESMO年會(huì)上，研究者報(bào)告了帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)先前接受過(guò)治療的HER2陽(yáng)性MBC的療效和安全性研究結(jié)果。
　　該Ⅱ期臨床研究顯示，50%的患者可從兩藥聯(lián)合治療中獲益，CR率為8%，PR率為17%，中位PFS為6個(gè)月，并且患者耐受良好。
　　綜上可見(jiàn)，曲妥珠單抗持續(xù)作用于含曲妥珠單抗方案一線治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性MBC，建議其治療貫穿疾病的整個(gè)過(guò)程。研究者指出，這些研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗在疾病的治療全程中，保持了其HER2抑制作用和抗腫瘤活性，是HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療。

應(yīng)用曲妥珠單抗與化療藥物時(shí) 聯(lián)合給藥是否優(yōu)于序貫給藥？　
　  對(duì)于這一曲妥珠單抗治療中的關(guān)鍵問(wèn)題，2008年ESMO年會(huì)上有兩位專家克朗（Crown）和史密斯（Smith）向大家展示了各自的觀點(diǎn)。Crown首先提供了相應(yīng)的證據(jù)，用以支持曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合而不是序貫使用。他引用的是BCIRG 006和NSABP B-31/NCCTG N9831輔助治療研究的聯(lián)合分析提供的有效性證據(jù)。在BCIRG 006研究中，與含蒽環(huán)類藥物序貫治療組相比，不含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合治療組的心功能不全發(fā)生率較低。
　　對(duì)此，Smith提出了反駁，他強(qiáng)調(diào)，目前除了來(lái)自N9831研究尚不成熟的結(jié)果外，還未出現(xiàn)對(duì)聯(lián)合治療和序貫治療進(jìn)行比較的強(qiáng)有力數(shù)據(jù)。因此，現(xiàn)在作出聯(lián)合治療優(yōu)于序貫治療的結(jié)論還為時(shí)過(guò)早。聯(lián)合治療的心功能不全發(fā)生危險(xiǎn)可能較高。序貫治療和聯(lián)合治療均是有證據(jù)支持的治療選擇，目前尚不能判斷其孰優(yōu)孰劣，除非今后有進(jìn)一步的數(shù)據(jù)加以證實(shí)。
    對(duì)參會(huì)代表的現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，50%以上支持Smith的觀點(diǎn)：目前，曲妥珠單抗與化療藥物應(yīng)用于乳腺癌的輔助治療，聯(lián)合用藥和序貫用藥同樣有效。

　　曲妥珠單抗可否應(yīng)用于胃癌？

　　在2008年ESMO年會(huì)期間舉辦的胃腸道癌論壇吸引了800余名參會(huì)代表。
　　在論壇上，范庫(kù)特塞姆（Van Cutsem）強(qiáng)調(diào)了這樣一個(gè)事實(shí)，近22%的胃癌患者為HER2陽(yáng)性者。此外，他還介紹了ToGAⅢ期臨床研究（比較卡培他濱或5-FU聯(lián)合順鉑方案以及加或不加曲妥珠單抗的療效）的入組等情況，該研究結(jié)果令人期待。
　　現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的在線投票結(jié)果顯示，50%以上的參會(huì)代表認(rèn)為HER2是胃癌治療中一種非常重要的分子靶向標(biāo)志物。

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