腎癌免疫治療歷史、研究現狀和展望

導讀：腎癌又稱腎細胞癌，起源于腎小管上皮細胞，可發生于腎實質的任何部位，少數侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發病與吸煙、解熱鎮痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關，另有些職業如石油、皮革、石棉等產業工人患病率高。治療主要是手術切除，放射治療化學治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應用于腎癌，使得該病治療取得突破性進展。

 
 腫瘤生物免疫治療

腎癌免疫治療的歷史、研究現狀及展望
《現代泌尿外科雜志》2007年3月11卷3期
  作者：馬建輝 (中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院泌尿外科，北京  100021)
【關鍵詞】  腎癌；免疫治療

　　腫瘤免疫治療始于19世紀末，至今經歷了約120年，前100年有一些制劑用于晚期腫瘤的治療，但并未成為有效的治療手段，直到20世紀80年代提出了生物反應調節劑(biological response modifiers, BRMs)的概念，開創了現代腫瘤生物治療。經20多年的臨床實踐證明，干擾素(interferon, IFN)或白介素2(interleukin2, IL2)已成為治療晚期腎癌的有效手段之一，由于有效率低，與安慰劑對照組相比細胞因子治療組中位生存期未見延長[1]，尚未找到理想的聯合治療方案。本世紀的實驗及臨床研究結果顯示抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及受體類制劑治療晚期腎癌具有良好的耐受性和明顯的療效，我們即將迎來腫瘤的分子靶向治療時代。
　　1  歷史回顧
19世紀末，美國Coley醫生利用誘導人工感染治療晚期癌癥，但由于許多患者死于感染，而改用滅活的化膿性鏈球菌及靈桿菌濾液(Coley毒素)，在以后的40多年中治療了包括腎癌在內的1200多例各種不同的癌癥患者，至少有30人存活了30年以上[2]。現在已清楚Coley毒素的有效成分為細菌產生的內毒素，它激發了患者的抗腫瘤非特異免疫反應。由于這種制劑不穩定，Coley醫生的結果難以再現，這種治療方法漸漸被人們所遺忘。20世紀50-70年代相繼將短小棒桿菌、卡介苗、轉移因子和免疫核糖核酸等用于腫瘤的治療，只有卡介苗用于治療膀胱尿路上皮原位癌及手術后膀胱灌注預防腫瘤復發收到了令人滿意的結果，并沿用至今。而在腎癌治療方面，上述各種治療方法由于缺乏嚴格的隨機對照研究，尚不能明確具有循證醫學證據水平的客觀療效。
　　2  研究現狀
　　2.1  細胞因子  自從基因工程技術在生物醫學領域中大規模使用后，細胞因子是應用最廣泛、療效最明確的一類BRMs。
　　2.1.1  腫瘤壞死因子  腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是現代免疫治療早期用于腫瘤治療的細胞因子之一。TNF局部應用治療皮膚惡性腫瘤的有效率可高達63%，而在全身應用治療腫瘤的臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中幾乎未見客觀療效反應，且毒性反應重。目前TNF以局部應用為主。
　　2.1.2  IFN  IFN是第一個用于臨床的重組基因細胞因子，因連接的受體不同分為2型，IFNα、IFNβ、IFNτ、IFNω為Ⅰ型，IFNγ為Ⅱ型。一般文獻中將IFNα的用量分為低劑量(≤3MIU/d)、中等劑量(5-10MIU/d)和高劑量(≥10MIU/d)。常用治療劑量是9-18MIU/d，皮下或肌肉注射，每周3次。大多數學者建議治療持續時間至少3個月。為增加患者對干擾素的耐受能力，可采用階梯式遞增方案，即開始時用3MIU/d×1周，6MIU/d×1周，以后改為9MIU/d×(8-10)周。按照WHO評價藥物療效的標準，單獨應用IFNα治療轉移性腎癌國外大量臨床隨機對照研究報道顯示其有效率約為10%-20%，平均15%，CR 3%-5%。部分緩解的緩解期平均約4-6個月[3]。為提高療效、減少IFNα的毒副作用，國外學者進行了IFNα聯合其他藥物的臨床實驗研究，目前的研究結果顯示，IFNα+IL2可提高對轉移性腎癌的有效率，但生存率與單獨應用干擾素相比無明顯統計學意義。IFNα分別聯合5Fu、長春花堿、13CRA等生物化療方案與單獨IFNα方案相比有效率雖無明顯統計學意義，但他卻降低了患者的生存質量。長效IFNα也已試用于轉移性腎癌的治療，雖然血漿的半衰期延長，但其療效無顯著提高，副反應也未減少。隨機對照研究結果顯示IFNγ治療轉移性腎癌無效[4]。
　　2.1.3  IL2  1992年美國FD批準將IL2用于轉移性腎癌的治療。根據IL2的用量分為大劑量方案和小劑量方案，一般認為對用藥劑量達到需要住院監護的程度稱為大劑量方案。1995年至2000年美國國立癌癥研究所(national cancer institute, NCI)系列報道了用大劑量方案[IL2(6-7.2)×105IU/(kg・8h)，15min內靜脈注射，第1天至5天，第15天至19天，間隔9d后重復一次]。治療255例轉移性腎癌的結果，CR 6.7%(17/255)，PR 7.8%(20/255)，總有效率14.4%；部分緩解的患者中位緩解期20個月(3-97個月)，完全緩解的患者中位緩解期>80個月(7-130個月)[56]。由于應用大劑量IL2方案的毒副反應重，甚至有4%的患者死于用藥并發癥。Kammula等[7]總結美國NCI用大劑量IL2治療晚期腫瘤的結果，并對比了每周期平均用藥13次(155例)與用藥7次(809例)對療效及毒副作用的影響，發現后者IL2用量減少了近50%，但有效率沒有降低，毒副反應明顯減少，沒有與IL2相關的死亡病例。為減低毒副反應美國NCI提出了小劑量IL2方案：IL2 250000IU/kg，皮下注射，5d/周×1周，IL2 125000IU/kg，皮下注射，5d/周×6周，每8周為一周期。2000年Huland等[89]報道了霧化吸入IL2治療腎癌肺轉移的Ⅰ期臨床實驗結果，霧化吸入IL2 15MIU/m2，1次/d，連續4周，用每日霧化吸入量10%的IL2皮下注射。霧化吸入IL2最大用量達36MIU/d。2004年Huland等報道了用此方法治療199例腎癌肺轉移的結果，CR為8%，PR為8%，其中35例(18%)生存超過4年。霧化吸入主要毒副反應是咳嗽。但由于缺乏隨機對照研究結果，其確切的療效尚需進一步驗證。
　　2.2  細胞過繼免疫治療  1985年Rosenberg等[10]報道用大劑量IL2加LAK細胞治療25名晚期黑色素瘤和腎癌患者，有效率達44%。但隨后的隨機對照研究發現大劑量IL2+LAK療法治療轉移性腎癌并沒能顯示出比單獨IL2更多的益處。在腫瘤病灶，常常發現有大量的淋巴細胞浸潤(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)。體外的實驗結果表明，這些TIL細胞活化后對自體腫瘤細胞有特異性殺傷功能，其殺傷腫瘤細胞的活性比LAK細胞強50-100倍。但臨床實驗研究的結果顯示TIL細胞并沒有表現出優于LAK細胞的體內抗瘤作用[11]。近年來發現CTL(cytotoxic tlymphocytes)中CD3+CD56+的CIK(Cytokineinduced killer)細胞，具有高增殖能力及細胞毒作用，對腫瘤細胞為MHC非限制性殺傷作用，為過繼細胞免疫治療提供了新的希望。
　　2.3  腫瘤疫苗  腫瘤疫苗的早期制備方法是使用滅活的癌細胞或其裂解物，目前研究熱點是利用樹突細胞(dendritic cell, DC)能遞呈抗原的特點，引入腫瘤相關多肽、蛋白、基因或將整個腫瘤細胞與DC融合制備腫瘤疫苗。應用腫瘤疫苗治療晚期腎癌處于Ⅰ-Ⅱ期臨床實驗階段，尚無明確的療效。2004年Jocham等[12]報道了用自體瘤苗作為局限性和局部進展性腎癌術后的輔助治療的多中心隨機對照研究結果， 558例患者隨機分為對照組或瘤苗組。手術后瘤苗組患者皮內接種瘤苗1次/4周×6次。隨訪60-70個月，在可評價378例患者中，瘤苗組5年無疾病進展生存率為77%，而對照組為68%(P=0.0204)。
　　2.4  單克隆抗體  腎透明細胞癌細胞表面G250表達率>90%。2004年Bleumer等[13]報道WXG250(G250單克隆抗體)治療36例腎癌患者，11例SD，1例CR，1例PR，WXG250聯合IL2治療35例腎癌患者，3例PR，5例SD，患者中位生存期為22個月，無Ⅲ、Ⅳ級毒副反應。
　　2.5  分子靶向治療
　　2.5.1  抗腫瘤血管生成  2006年ASCO會議上報道了索拉菲尼作為一次系統抗癌治療失敗的二線用藥治療晚期腎癌多中心隨機對照(Treatment Approaches in Renal cancer Global Evaluation Trial, TARGETs)Ⅲ期臨床實驗結果，這是迄今規模最大的晚期腎癌的隨機對照研究。共有903例患者入組，451例為索拉非尼治療組，452例為安慰劑組。治療組口服索拉非尼400mg，2次/d，連續服藥。中期分析結果顯示索拉非尼組和安慰劑組的客觀有效率分別為10%(1例患者CR)和2%，其中有74%和53%的患者病情穩定，臨床受益率分別為84%和55%。PFS分別為5.8個月和2.8個月，索拉非尼組較安慰劑組PFS延長了一倍(P<0.001)[14]。2006年ASCO會議上報道了Sutent一線治療轉移性腎細胞癌Ⅲ期隨機對照實驗中，對750例初期的轉移性腎透明細胞癌隨機分為2組，每組375例，分別接受sutent或IFNα治療。治療組口服sutent 50mg/d，連用4周停藥2周，IFNα的用法為900MIU，3次/周。中期分析結果顯示2組有效率分別為24.8%與4.9%，無進展生存時間分別為11.2個月與6.2個月，結果表明，sutent均明顯優于IFNα[15]。由于具有良好的臨床療效及耐受性，Sorafenib和sutent已被美國FDA批準用于治療轉移性腎透明細胞癌。
　　2.5.2  生長因子受體抑制劑  腎癌中表皮生長因子受體(epidermal growth factor recptor, EGFR)及其配體EGF、TGFα表達增加，阻斷EGFR及其配體可抑制腫瘤細胞的增殖。但臨床實驗結果顯示，EGFR酪氨酸激酶抑制劑ABXEGF、C225(Cetuximab)和ZD1893(Iressa)治療轉移性腎癌的療效并不滿意。
2.6  基因治療  腎癌基因治療的策略主要有：導入腫瘤免疫調節基因、自殺基因，修復抑癌基因、阻斷癌基因，目前處于實驗和臨床Ⅰ期研究階段，仍需做大量的研究工作。
　　3  問題與展望
惡性腫瘤是多基因、多因素、多步驟參與的疾病，不同個體之間的腫瘤細胞基因表達存在異質性。故腫瘤的治療應趨向于個體化，但現有腎癌生物治療主要依據仍是病理分期和分型，腎細胞癌患者不同個體之間的差異尚缺乏分子生物學改變的進一步分型，無法根據患者的各自特點決定采用哪種治療方案，也無法確定各種生物治療的分子水平的適應證。目前，IL2和IFNα仍將是臨床治療轉移性腎癌的主要方法，但需進一步探索聯合治療方案以提高療效。雖然以VEGF及其受體為靶點的臨床實驗的初步結果令人振奮，但VEGF信號傳導有眾多基因和蛋白參與，各條信號傳導通路之間也存在相互交叉因素，而目前單靶點治療藥物所阻斷的可能不是腎細胞癌細胞生長信號傳導的交通樞紐，因而療效并不理想，需聯合其他途徑產生協同治療作用的藥物，可能會提高療效。而多靶點藥物可阻斷多條信號傳導途徑抑制腫瘤的生長，可能會成為腎癌生物治療的發展方向。但尚沒有確定各種治療藥物的最佳劑量和療程以及聯合治療方案，有待我們在未來的臨床實踐中驗證。
　　參考文獻：(略)
 

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