白細(xì)胞介素常識(shí) >> 細(xì)胞因子的應(yīng)用

      目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子種類很多，僅白細(xì)胞介素類物質(zhì)就已超過(guò)20種，真正可供臨床應(yīng)用者并非很多，最常應(yīng)用者有以下幾種：

 

      （1）干擾素：干擾素是1957年從病毒感染的細(xì)胞上清液中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)細(xì)胞因子，當(dāng)時(shí)就已證明它具有抑制病毒復(fù)制的生物活性，干擾素也是第一個(gè)廣泛應(yīng)用于臨床并取得明顯療效的細(xì)胞因子。目前多用于腫瘤、病毒感染及免疫調(diào)節(jié)的治療。其副作用主要為發(fā)熱及影響骨髓造血功能，停用后可恢復(fù)。但長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素，可誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生抗干擾素抗體，使治療效果減弱。

 

      （2）集落刺激因子：在進(jìn)行造血細(xì)胞的體外研究中發(fā)現(xiàn)，一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，這些因子被命名為集落刺激因子（CSF），根據(jù)其作用對(duì)象，進(jìn)一步命名分為粒細(xì)胞－CSF，巨噬細(xì)胞－CSF，粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞－CSF及多集落刺激因子，后證明所謂多集落刺激因子就是白細(xì)胞介素3。不同的CSF對(duì)不同發(fā)育階段的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞起促進(jìn)增殖分化作用是血細(xì)胞繁盛必不可少的刺激因子。當(dāng)然，刺激紅細(xì)胞增殖的紅細(xì)胞生成素，刺激造血干細(xì)胞的干細(xì)胞因子，刺激胚胎肝細(xì)胞的白血病抑制因子及刺激血小板的血小板生成素等，也可包括在集落刺激因子范疇。有關(guān)集落刺激因子的臨床應(yīng)用，目前以粒細(xì)胞集落刺激因子和促紅細(xì)胞生成素的報(bào)道最多，常用于各種原因的血細(xì)胞減少癥，如再生障礙性貧血等，腫瘤放化療的輔助治療等。促紅細(xì)胞生成素由于其可增加紅細(xì)胞的攜氧能力，增加體力，已成為一個(gè)新的興奮劑，在體育競(jìng)賽中使用，因此對(duì)促紅細(xì)胞生成素的監(jiān)測(cè)已成為反興奮劑的新課題。

 

      （3）白細(xì)胞介素類：白細(xì)胞介素(interleukin)的原義是指介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一類細(xì)胞因子，1979年第二屆淋巴因子國(guó)際會(huì)議上正式確定了白細(xì)胞介素的命名方法及標(biāo)準(zhǔn)，此后，每年都發(fā)現(xiàn)新的白介素，至2000年，已經(jīng)正式命名的白介素為21種。研究表明，白介素不但介導(dǎo)白細(xì)胞間的相互作用，還參與其他細(xì)胞的調(diào)節(jié)，并相互影響，相互制約，由此構(gòu)成了一個(gè)開(kāi)放的，復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。例如神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡(luò)就是由各個(gè)系統(tǒng)分泌的細(xì)胞因子相互作用而聯(lián)系的，對(duì)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的研究不但會(huì)豐富免疫治療手段，也會(huì)使我們更加深入的認(rèn)識(shí)免疫系統(tǒng)復(fù)雜而精確的調(diào)節(jié)機(jī)制。

 

      白介素的臨床應(yīng)用以白介素2最為廣泛。白介素2是由輔助性T細(xì)胞分泌并參與多種免疫過(guò)程的因子。由于輔助性T細(xì)胞既是白介素2的產(chǎn)生細(xì)胞，又是白介素2 作用的靶細(xì)胞，因此呈現(xiàn)正反饋現(xiàn)象，即少量的白介素2可引發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，這也是細(xì)胞因子的自分泌現(xiàn)象。自從美國(guó)學(xué)者Rosenberg發(fā)現(xiàn)白介素2誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞具有強(qiáng)烈的腫瘤細(xì)胞殺傷能力（LAK）以來(lái)，白介素2的應(yīng)用就更加廣泛，尤其對(duì)于腫瘤和病毒感染的治療，取得了一定的效果。但是，白介素2的體內(nèi)半衰期極短，有研究認(rèn)為其體內(nèi)半衰期僅為20分鐘，因此，目前應(yīng)用多主張大劑量連續(xù)輸注，增加了費(fèi)用并導(dǎo)致使用的不便。而且大劑量使用白介素2還有諸如發(fā)熱，水腫，骨髓抑制等副作用。

 

      其他白介素的使用則遠(yuǎn)不如白介素2廣泛，臨床報(bào)道的僅有白介素3用于治療血液系統(tǒng)疾病，白細(xì)胞介素5用于治療寄生蟲(chóng)感染，白細(xì)胞介素12用于糾正艾滋病后者的TH1細(xì)胞進(jìn)行性減少，白介素4和白介素13可誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生免疫球蛋白重鏈的類別而分泌Ig，因此抑制這兩種因子的活性可預(yù)防I型超敏反應(yīng)的發(fā)生，抑制白介素6活性，可治療某些自身免疫病如慢性腎小球腎炎，銀屑病等。

 

      （4）腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子，可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和來(lái)源又可分為兩類，即由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子－α和由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子－β，后者即舊稱淋巴毒素，臨床用于腫瘤治療者為前者。最近還發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子家族的一些新成員，但尚未見(jiàn)到臨床應(yīng)用的報(bào)道。包括腫瘤壞死因子－α又稱惡病質(zhì)素，大劑量應(yīng)用于人體后面積引起惡病質(zhì)狀態(tài)，表現(xiàn)為進(jìn)行性削瘦、脂肪重新分布等。

 

      （5）趨化因子：趨化因子是一組具有趨化作用的細(xì)胞因子，能吸引免疫細(xì)胞到免疫應(yīng)答局部，參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應(yīng)，他們多為小于100個(gè)氨基酸的小分子多肽，根據(jù)結(jié)構(gòu)可主要分為4個(gè)趨化因子亞家族：CXC、CCC、C、CX3C亞家族，其中C代表半胱氨酸，X代表任一氨基酸。CXC家族成員多數(shù)基因定位于第4對(duì)染色體，包括白細(xì)胞介素8、IP－10（IFN inducible protein-10）等，CC家族成員多數(shù)基因定位于第17對(duì)染色體，包括MIP－1α，β(macrophage inflammatory protein)、 MCP-1(macrophage chemotactic protein)、RANTES(regulated upon activation、normal T expressed and secreted)等。C家族只有一個(gè)成員 lymphotactin，基因定位 于1號(hào)染色體。CX3家族也只有一個(gè)成員fractalkine(neurotactin)，基因定位于第16對(duì)染色體。

 

      （6）生長(zhǎng)因子：生長(zhǎng)因子的作用范圍極其廣泛，可促進(jìn)機(jī)體不同細(xì)胞的生長(zhǎng)，可以認(rèn)為，人體的生長(zhǎng)發(fā)育與形形色色的生長(zhǎng)因子密切相關(guān)。在機(jī)體發(fā)育期尤其明顯。在胚胎期和新生期的動(dòng)物體內(nèi)可發(fā)現(xiàn)多種生長(zhǎng)因子，如促肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子等等，一旦進(jìn)入成年期，機(jī)體生長(zhǎng)減緩，生長(zhǎng)因子基因關(guān)閉，體內(nèi)生長(zhǎng)因子含量明顯下降，甚至消失。當(dāng)機(jī)體細(xì)胞受到損傷大量死亡時(shí)，生長(zhǎng)因子基因活化，重新釋放大量相關(guān)的生長(zhǎng)因子，以保證損傷的修復(fù)。體液生長(zhǎng)因子的缺乏，會(huì)直接影響機(jī)體的發(fā)育和功能因此對(duì)于此類患者，生長(zhǎng)因子的使用是唯一有效的治療手段，隨著科學(xué)研究的進(jìn)步，將生長(zhǎng)因子基因轉(zhuǎn)導(dǎo)入相應(yīng)的靶細(xì)胞，使其恢復(fù)功能，可能是更有希望的方向。

 

      （7）胸腺制劑：我們的免疫系統(tǒng)會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而衰老，最新研究表明，人體內(nèi)最先衰老的器官就是免疫器官－胸腺，有研究證明，胸腺?gòu)娜顺錾�后不久即已開(kāi)始衰老。至18歲后基本喪失功能。此后，血循環(huán)中一群稱為長(zhǎng)命淋巴細(xì)胞的免疫活性細(xì)胞代替胸腺行使功能。但這些長(zhǎng)命淋巴細(xì)胞的平均壽命也只有30年，即進(jìn)入中年（約為48歲左右），后，長(zhǎng)命淋巴細(xì)胞開(kāi)始死亡，此種并非疾病而致，而是一種主動(dòng)的自然死亡，又稱為細(xì)胞凋亡或細(xì)胞自殺。隨著這些細(xì)胞數(shù)目的陸續(xù)減少，免疫應(yīng)答能力尤其是細(xì)胞免疫能力逐漸下，導(dǎo)致頻發(fā)的病毒或胞內(nèi)菌感染，而抑制性T細(xì)胞的功能衰退，則極易導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)作，一項(xiàng)調(diào)查表明，60歲以上人群中，血清自身抗體濃度增高，種類增多，就是自身免疫反應(yīng)的后果。對(duì)于此種情況，應(yīng)用胸腺制劑如胸腺肽、胸腺素、胸腺5肽等都會(huì)取得良好的效果。但目前胸腺制劑多為混合物，其結(jié)構(gòu)尚不明確，胸腺5肽則具有結(jié)構(gòu)明確，作用特異的優(yōu)點(diǎn)。

 

（8）其他：臨床常用者如轉(zhuǎn)移因子，胎盤因子等，都屬于免疫活性細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，臨床應(yīng)用也有一定效果。但由于對(duì)其結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理尚未完全闡明，故影響其進(jìn)一步的廣泛應(yīng)用。