男性乳腺癌診治現狀與進展

　　【摘要】男性乳腺癌(MBC)較罕見，目前認為病因主要是遺傳因素、體內激素水平、生活方式、環境等交互作用的結果。臨床上多表現為無痛性腫塊，診斷方法主要包括臨床體檢、影像學檢查及病理學檢查，治療上主要參照女性乳腺癌治療模式，包括手術、放化療及內分泌治療等，腫瘤的大小和腋淋巴結的受累情況是總生存率的獨立預測因子。

　　男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)的發病率較低，約占乳腺癌發病率的1%，但近年來有逐步增長的趨勢。由于MBC發病率低，臨床上難以進行大樣本的前瞻性研究，目前臨床上對MBC的治療往往是借鑒女性乳腺癌治療經驗，但無明確指南可遵循。近年來，女性乳腺癌治療取得了巨大進展，MBC在這方面卻進步不大，美國統計資料分析表明，10多年來女性乳腺癌的相關死亡率下降了42%，而MBC只下降了28%。為了加深對該病的了解，現就MBC的病因學、發病危險因素、診治現狀、病理特征和預后分析等方面的研究現狀及相關進展作一總結。

　　1 病因學
　　MBC的發病機制至今還不清楚，目前認為是遺傳因素、體內激素水平、生活方式、環境等交互作用的結果。Brinton等對121例MBC患者資料的回顧性分析顯示，具有家族遺傳史的人群相對風險指數較高(1.92)。遺傳易感性可能與某些高危基因的突變有關，如BRCA1、BRCA2、PTEN腫瘤抑癌基因、CYPl7基因、P53基因等。在MBC高危家族中BRCA2的突變率可高達60%~76%，如今BRCA2突變已被認為是MBC中主要的危險基因。BRCA2突變的患者中位發病年齡(58.8歲)較無突變患者(67.9歲)早，且預后較差。PTEN腫瘤抑癌基因的突變與Cowden綜合征相關，文獻報道2例有Cowden綜合征家族史的MBC患者，發病年齡均較早，且伴有PTEN基因突變。CYPl7基因為低外顯率基因，編碼細胞色素P450c172酶，與雌激素合成密切相關。Young等發現當該基因中的T轉化為C產生多態性時會增加MBC發病危險性。

　　體內激素水平的改變，如雌激素增多或血中睪酮濃度下降，導致雌激素／雄激素比例失調，是MBC發病的重要因素之一。導致男性體內雌激素水平增高的原因很多，包括肥胖、長期外源性雌激素攝人以及肝臟功能受損導致雌激素在肝臟的滅活減少等。Brinton等研究發現體重指數(BMI)升高使MBC發病率增加了1.79倍，而來自美國退伍軍人事務部數據庫(veterans affairs，VA)的642例MBC的數據分析表明，膽石癥是MBC發病的高危因素(相對危險率3.45)。

　　Klinefeher綜合征的特點是患者性染色體中多加入了一個x染色體(通常為47XXY)，臨床表現為睪丸發育不全、低睪酮分泌和促性腺激素水平增加，其患乳腺癌的風險較正常46XY人群高20~50倍。

　　環境因素與MBC的發病關系不可忽視，尤其是經常暴露在高溫、輻射環境中的工人，需警惕乳腺癌的發生。過去曾應用放療治療男性乳腺發育和胸腺腫大，使MBC發病危險性增加1.6~1.9倍。二戰時日本原子彈爆炸幸存者中，MBC發生率較普通人高8倍。

　　2 臨床表現
　　MBC臨床上最常見的表現為無痛性腫塊，發生率為75%~95%，多位于乳暈下方。腫塊易侵犯胸壁、皮膚及乳頭，很多患者伴有皮膚潰瘍、乳頭凹陷、溢血或溢液，有些患者可合并有觸痛、水腫、瘙癢及遠處轉移。淋巴結較易受到侵犯。極少數患者乳房無包塊，以腋窩淋巴結轉移為首發癥狀，雙側受累較少見。

　　3 組織病理學特點
　　由于男性乳腺組織的小葉系統一般不發育或發育不完善，男性乳腺小葉癌非常罕見。有報道顯示男性小葉癌約占浸潤癌的1.5%，常見于Klinefeher綜合征。最常見的組織病理學類型是浸潤性導管癌，占2.6%~5%。

　　MBC中雌孕激素受體陽性表達率一般較女性乳腺癌高，有文獻表明甚至高于90%。人表皮細胞生長因子受體(HER-2)的過表達率報道不一，Bloom等對58例侵襲性MBC患者和202例女性乳腺癌患者進行HER2檢測。結果表明，僅有1例男性患者免疫組化提示HER-2過表達，而女性HER-2過表達率為26%。Ayman等研究顯示，MBC HER-2表達率低于女性乳腺癌。

　　4 診斷
　　MBC診斷包含3個方面：臨床評估、影像學檢查及病理學檢查。臨床評估可根據典型的臨床表現來判斷。影像學檢查手段常用的包括乳腺超聲、鉬鈀、磁共振等。由于男性乳腺組織較少，超聲下男性乳腺增生和MBC常相互混淆，超聲診斷并無特殊優勢。乳腺鉬鈀的敏感性和特異性均較高，可用于鑒別良惡性，最常見的MBC鉬靶表現為包塊，而非微鈣化。磁共振顯像具有良好的軟組織分辨率且無放射線損傷，對乳腺病變的發現具有較高的敏感性，非常適合于乳腺疾病的檢查，但價格昂貴，檢查時間長，對微小鈣化不敏感，因此應與其他方法聯合應用。

　　近年來，正電子發射斷層顯像術(positron emission tomography，PET)在乳腺癌的診斷方面應用越來越廣泛。對乳腺癌尤其是MBC的早期診斷、分期、療效評價和預后判斷等具有重要的臨床意義。同樣，高昂的價格也制約了PET的應用。

　　細針穿刺(FNA)對于鑒別男性乳腺疾病的良惡性非常可靠，Wauters等一項回顧性研究表明，與切除活檢相比較，細針穿刺敏感性為100%，特異性為90.2%。

　　5 治療方法
　　MBC的治療主要分為局部治療與全身治療。局部治療包括手術及放療。全身治療包括化療、內分泌治療及分子靶向治療等。

　　5.1 手術
　　手術是MBC的主要治療方法，首選改良根治術或單純乳腺切除術。保乳手術的安全性尚無大樣本的臨床研究證實，在Golshan等一項研究中，7例采取保乳手術的早期MBC患者中位隨訪67個月，無局部復發，提示保乳手術同樣可以應用于MBC。腋窩淋巴結切除仍是MBC的標準治療。在女性乳腺癌中廣泛應用的前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技術也同樣適用MBC，可以避免不必要的腋窩淋巴結清掃及由此引起的上肢水腫等并發癥。Flynn等對斯魯凱特林癌癥紀念中心(Memorial Sloan.Kettering Cancer Center，MSKCC)的76例實行前哨淋巴結活檢術的MBC資料進行回顧性分析，發現36例患者前哨淋巴結陽性(49%)。隨后對這部分患者進行了腋窩淋巴結清掃。76例患者中位隨訪28個月，未發現腋窩復發，證明前哨淋巴結活檢術的安全性。

　　5.2 放療
　　放療的應用目前仍存在爭議。放療可能可以控制局部復發率，但沒有數據表明可以提高總生存率。目前建議MBC的放療參照女性乳腺癌實施。一般認為，保乳術后的患者需行放療降低局部復發風險。對淋巴結陽性、腫塊較大或術后切緣陽性的高危患者也建議常規行術后放療。

　　5.3 輔助化療
　　MBC輔助化療研究較少，但一些研究證明MBC可以從中獲益。在一項前瞻性研究中，24例淋巴結陽性的可手術MBC患者采用了環磷酰胺聯合甲氨蝶呤及5-氟尿嘧啶(CMF)方案輔助化療，結果5年生存率超過了80%，遠高于同期未行化療者。最近Cutuli等搜集了1990~2005年489例MBC患者的資料，發現腫瘤較大，ER陰性，淋巴結陽性和低分化的患者，化療有助于降低局部復發率和提高遠期生存率，有時獲益程度甚至優于女性乳腺癌。對于高危患者，目前建議常規行輔助化療。化療的實施主要參照女性乳腺癌的治療模式。

　　5.4 輔助內分泌治療
　　MBC的輔助內分泌治療目前也缺乏大型的臨床研究，一些回顧性分析提示MBC可從內分泌治療中獲益。Ribeiro等報道了39例Ⅱ期和Ⅲ期可手術MBC患者，三苯氧胺輔助治療組與對照組5年總生存率分別為61%和44%，5年無瘤生存率，治療組明顯優于對照組，分別為56%及28%。Santeufemia等研究也表明，單用三苯氧胺已經可以取得和女性乳腺癌相似的效果，對于控制復發及總體生存率均有效。考慮到MBC雌孕激素受體的高表達率，三苯氧胺在MBC綜合治療中將占據非常高的地位。

　　芳香化酶抑制劑在MBC中的應用目前仍存在爭議。與女性不同，男性體內20%的雌激素是由睪丸直接合成分泌的，其余80%是由雄激素在芳香化酶作用下轉化而來的，因此芳香化酶抑制劑不可能阻斷男性體內所有雌激素的合成。一項在健康男性志愿者中進行的臨床試驗中發現，阿那曲唑對男性雌激素的抑制作用較弱，僅抑制了50%的雌二醇水平。

　　5.5 輔助靶向治療
　　目前MBC的輔助靶向治療研究尚處在起步階段。HER2表達在MBC中的不確定性。針對HER-2陽性患者的靶向藥物赫賽汀的應用只有個案報道，但鑒于赫賽汀在HER2陽性女性乳腺癌治療中的巨大作用，其在男性乳腺癌中的治療效果值得期待。Olapafib是新型的口服活性聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能誘導對純合BRCA基因缺陷細胞的協同殺傷。MBC與BRCA基因突變密切相關，Olapafib的應用也引起了人們的關注。

　　6 預后分析
　　目前研究認為，總體來說，男、女性乳腺癌的預后因素是一致的，包括年齡、腫瘤大小、腋淋巴結轉移情況、病理組織學類型和分級、激素受體水平、HER-2表達情況等。其中腫瘤的大小和腋淋巴結的受累情況是總生存率的獨立預測因子。比較MBC的5年生存率低于女性乳腺癌，這可能與人們對于MBC不重視，就診較晚有關。Marchal等認為，在發病年齡、診斷時問、臨床分期及病理類型匹配的條件下，男女乳腺癌的預后無明顯差異。

　　7 結語
　　隨著MBC發病率逐年增加，臨床工作中對其重視程度也逐漸增加。早發現、早診斷、早治療是降低其相關死亡率的關鍵，因此該病的宣傳和普及教育至關重要，尤其是存在高危因素的人群。診斷上主要采用鉬鈀和病理學穿刺。治療上需借鑒女性乳腺癌的治療經驗，以綜合治療為主，注意各項治療手段的聯合運用。內分泌治療的地位至關重要。靶向治療藥物赫賽汀、拉帕替寧及Olaparib的應用值得期待。隨著MBC的研究越來越深入，其治療一定會取得更大的進步。（來源：國際腫瘤病學雜志2012年9月 第39卷 第9期 《男性乳腺癌診治現狀與進展》封偉亮 楊紅健）

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