謹“腎”降糖 安全為先

　　高血壓與2型糖尿病（T2DM）常為“共病”狀態，且兩者同為慢性腎臟病（CKD）最主要的危險因素。因此，對于高血壓合并T2DM患者而言，關注并動態監測腎功能尤為重要，其血糖管理策略也應兼顧降糖有效性和腎臟安全性。鑒于高血壓合并T2DM患者的降糖治療是心血管科醫生面臨的常見問題，本文特從腎臟安全性角度闡述該類患者群的口服降糖藥選擇，以供臨床醫生參考。

　　 “腎”重其事：高血壓合并T2DM患者需高度關注腎功能

　　大量流行病學數據顯示，我國高血壓伴發糖尿病的情況非常普遍。香港CRISPS2研究結果表明，高血壓人群中有55.9%患有糖代謝異常，其中23.7%為糖尿病，32.2%為糖尿病前期；而在糖尿病人群中，合并高血壓的人群也高達58% [1]。CONSIDER研究調查了我國46家醫院約5000例門診高血壓患者，結果顯示其糖尿病患病率為24.3% [2]。3B研究調查了全國104家醫院25 000余例T2DM患者，結果發現高達60%合并高血壓[3]。

　　高血壓合并T2DM不僅患病率高，而且患者臨床情況更加復雜。無論高血壓還是糖尿病，均是CKD發生及進展的重要危險因素，因此高血壓及糖尿病患者合并CKD的發生率均很高。我國一項隨機橫斷面流行病學調查表明，高血壓人群中CKD發生率約為非高血壓人群的3倍[4]。對我國住院糖尿病患者的回顧性研究表明，52.25%的糖尿病患者合并腎臟并發癥[5]。上海市區調查研究顯示，30歲以上T2DM患者合并CKD的比例高達64%[6]。高血壓和糖尿病還是終末期腎病（ESRD）最常見的兩大病因，若兩者共病更令患者腎功能雪上加霜。從病理生理機制來看，高血壓、糖尿病和CKD密切相關，互為因果，惡性循環。因此，臨床醫生應高度重視高血壓合并T2DM患者的腎功能變化。

　　國內外指南均建議動態監測高血壓和糖尿病患者的腎功能。根據《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》，T2DM患者每年均應做腎臟病變的篩查，包括尿蛋白和血清肌酐（sCr）；sCr用來估算腎小球濾過率（eGFR）和評價CKD的分期情況[7]。鑒于高血壓合并T2DM患者的腎功能狀況與降糖治療的選擇及安全性密切相關，心血管科醫生也應了解并掌握其治療原則。

　　謹“腎”降糖：高血壓合并T2DM患者血糖管理的特殊需求

　　充分的循證醫學證據已證實，有效的血糖控制有助于延緩甚至逆轉T2DM患者腎病進展。UKPDS研究表明，嚴格血糖控制可使T2DM患者蛋白尿減少34%，血肌酐倍增和血尿素倍增的患者比例分別降低67%和74% [8]。Steno-2研究顯示，T2DM合并微量蛋白尿患者進行強化降糖治療比常規治療可顯著降低腎病風險61%（HR 0.39，P＜0.003）[9]。DCCT/EDIC研究長期隨訪結果表明，與常規降糖相比，早期強化降糖可使GFR下降的累積發生率減少50% [10]。以上數據充分證實了有效控糖與腎臟獲益之間的相關性。

　　然而，臨床實踐中若干種疾病的伴發會使情況變得復雜而棘手。當高血壓合并T2DM患者已出現腎功能損害時，控糖就不僅僅是嚴格降糖這么簡單，還必須權衡考慮腎臟安全性問題，個體化選擇降糖藥物及個體化的血糖達標就非常重要。GFR下降會導致大多數口服降糖藥的藥代動力學發生改變，容易出現藥物蓄積從而顯著增加低血糖風險，而低血糖反過來又會對腎臟造成嚴重危害。無論是《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識（2015更新版）》[11]還是《心血管疾病合并糖尿病口服降糖藥物應用專家共識》[12]，均一致建議應基于藥物藥代動力學特征和患者腎功能水平綜合判斷，選擇合適的口服降糖藥物，確保在有效降糖的同時不增加低血糖風險。

　　CKD臨床分期在指導T2DM降糖策略中具有重要作用。對于CKD 1——2期患者，GFR尚未明顯下降（＞60 ml/min/1.73 m2），對口服降糖藥的選擇并無限制，應以全面高效降糖以延緩或逆轉腎病進展為主要策略。當進展至CKD 3——5期時，GFR已經下降（＜60 ml/min/1.73 m2），出于腎臟安全性考慮，很多口服降糖藥需要減量慎用或禁用，則應以遵循指南推薦和規范安全降糖為主要策略。

　　遵循指南：瑞格列奈是高血壓合并T2DM患者的理想口服降糖藥

　　臨床指南的制定基于充分循證及臨床經驗，可作為臨床規范用藥的“金標準”。美國回顧性隊列研究顯示，合并CKD（尤其是3--5期）的T2DM患者遵循美國指南使用口服降糖藥，與不遵循指南組相比可使低血糖風險降低28%（P<0.05），且降糖達標率增加64%（P<0.05）[13]。目前各個指南與共識建議：在CKD伴糖尿病或糖尿病腎病患者，在腎功能改變（1--5期）全程可用的口服降糖藥包括瑞格列奈、利格列汀和吡格列酮。以瑞格列奈為例，在國際上，2007年美國腎臟協會指南指出，無論在CKD 3期、4期、腎移植患者還是透析患者，瑞格列奈均無需調整劑量[14]。2012年瑞士內分泌及糖尿病學會指南[15]、2013年加拿大糖尿病學會指南[16]中，瑞格列奈均被推薦用于CKD 1--5期患者。2015年中國《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識》推薦，瑞格列奈可在CKD（1--5期）全程使用，且無需調整劑量。

　　瑞格列奈的高度腎臟安全性源自其獨特藥代動力學特點。瑞格列奈主要由肝臟代謝，僅8%經腎臟排泄。Marbury等研究[17]證實，使用瑞格列奈7天后，與腎功能正常患者相比，瑞格列奈在不同程度CKD患者中的血藥濃度無明顯差別，提示其在CKD患者體內無蓄積。Hasslacher等研究顯示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者的低血糖發生率均低于2%，且治療期低血糖發生率與腎功能損害程度無關[18]。

　　對于高血壓合并T2DM患者，瑞格列奈在保證腎臟安全性的同時具有良好控糖效果。研究證實，瑞格列奈可全面降糖，使餐后血糖降低3.7--7.2 mmol/L，空腹血糖降低1.8--3.9 mmol/L，HbA1c降低1.5%--2.0%[19，20]。在我國新診斷T2DM患者中，瑞格列奈單獨或與二甲雙胍聯合使用16周分別可使HbA1c較基線降低4.05%和4.51%，達標率（HbA1c<7.0%）分別為69.6%和78.9%，且安全性良好，低血糖發生率低[21]。

　　此外，瑞格列奈的潛在心血管保護作用可為高血壓合并T2DM患者帶來額外獲益。丹麥研究發現，與二甲雙胍相比，使用瑞格列奈不增加T2DM患者心血管疾病死亡率（HR 0.82，95%CI：0.64--1.04），提示瑞格列奈與二甲雙胍一樣具有較好的心血管保護作用[22]。目前研究顯示，瑞格列奈可能通過減輕氧化應激、保護血管內皮、逆轉頸動脈內膜中層厚度等機制，發揮心血管保護作用。

　　結語

　　高血壓合并T2DM患者在降糖同時應高度關注腎臟安全性。瑞格列奈、利格列汀和吡格列酮是國內外指南/共識一致推薦可在CKD全程使用的口服降糖藥。大量臨床證據表明，瑞格列奈可有效控糖，低血糖風險小，且具有潛在心血管保護作用，可作為高血壓合并T2DM患者口服降糖藥的理想選擇。（作者：南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 朱大龍）

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