類風濕治療新藥--抗腫瘤壞死因子藥物薈萃

    目前在美國已經上市，經臨床證明對類風濕性關節炎非常有效的抗腫瘤壞死因子藥物有Infliximab 和 Etanercept、Adalimumab。這些藥物使用于人體后，它們能夠迅速減輕關節的紅腫熱痛和晨間僵硬；抑制患者體內各種促進發炎激素的分泌，進而降低患者血液中的發炎指數 (ESR與CRP值)。比起傳統的抗風濕病藥物，抗腫瘤壞死因子藥物的藥效快、藥力強；傳統的改變病程抗風濕病藥需要4-6 周藥效才會出現；而抗腫瘤壞死因子在使用1 到2 周后，便能達到改變病情之效果。急性關節紅腫時，傳統治療方法大多使用類固醇，如今有了抗腫瘤壞死因子藥物，因為藥效快，幾乎可以取代類固醇用在急性關節紅腫，但是藥價非常貴。

    抗腫瘤壞死因子藥物若單獨使用，一旦停藥，藥效會迅速消失，病情會迅速復發。因此治療類風濕性關節炎時，抗腫瘤壞死因子藥物都是與methotrexate （MTX）合并使用，以達到最大的治療效果與最少的副作用。

    抗腫瘤壞死因子藥物可能引起的副作用，包括：發燒、倦怠、頭痛、背痛，輕微上呼吸道感染(機率低于10%)，打針處發生皮疹或細菌感染。其它少數的副作用包括：①血清中出現抗DNA 抗體；但是，病患不會得到紅斑性狼瘡(SLE)。②因為這兩種藥物含有非人類之蛋白質，長期打針治療下，人體會產生對抗該藥物之抗體；藥效是否會因此減弱或無效，需要長期追蹤觀察。③動物實驗顯示，經常使用這些藥物可能會增加淋巴瘤發生之機率；但是，在人體目前并沒有強有力之證據支持此種說法。

    類風濕關節炎使用生物制劑的治療指針：生物制劑療法是未來治療類風濕性關節炎和其它免疫風濕疾病的主流藥物之一。口服與人類化的抗腫瘤壞死因子藥物，正加緊研發中。這種制劑除了更方便外，副作用也會更輕與更少。使用生物制劑治療類風濕關節炎，費用昂貴，目前制定使用指征如下：

    治療中度至重度活動性類風濕性關節炎藥物，限內科專科醫師且具有風濕病專科醫師證書者使用于類風濕關節炎病患。經事前審查核準后使用，申報時須檢附DAS28 積分，各種DMARD 藥物使用之種類、劑量、治療時間、副作用、及關節腫脹之相關照片或關節X 光檢查報告等資料。使用每三個月須再評估一次。

 

    益賽普就是注射用重組人腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白(rhTNFR：Fc），國內目前用于治療類風濕關節炎II期臨床試驗。

    注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR：Fc）是一種采用重組DNA技術生產的重組融合蛋白。它可以特異性結合腫瘤壞死因子，細胞表面，降低其活性。活動性類風濕關節炎患者使用rhTNFR：Fc后ACR20有效率明顯上升，1998年FDA批準該藥上市銷售，被用于減輕中、重度活動性類風濕關節炎患者的癥狀并防止骨關節損傷。此外，益賽普也可用于治療強直性脊柱炎。

    上海中信國建藥業有限公司開發研制的藥品rhTNFR：Fc（益賽普）已經通過國家藥品監督管理局批準，同意進行該藥品的II期臨床研究。該藥品可能產生的不良反應包括注射局部皮膚刺激、頭痛、上呼吸道感染、鼻炎、眩暈、消化不良、皮疹、腹痛及感染等。不良反應發生與否及嚴重程度因人而異，停藥后一般能自行緩解。但益賽普這個藥也不是“萬能藥”，多數病人為一過性療效。

附：以下是網絡上介紹益賽普（僅供參考）

    歷經8年研究，治療中重度內風濕性關節炎、重度牛皮癬和強直性脊柱炎的特效藥“益賽普”，近期從“出生地”上海走向全國，成為我國首個批準上市的抗體類藥物。患者只需花費進口藥物的一半價格就能避免骨關節畸形等終身殘疾。更幸運的是，與先前估計相比，“益賽普”的誕生整整提前了2年。

    新藥研發素有“十年磨一藥”的說法。從藥物發現到動物試驗、從臨床試驗到中試放大、直至最后形成產業化，10年征程中想跨越任何一年半載都不太可能，可偏偏“益賽普”做到了。作為本市首批科教興市重大產業科技攻關項目“人源化單克隆抗體類新藥產業化”的成果之一，“益賽普”的誕生之路一步都沒省，只是從實驗室到生產線，它一分一秒都沒有浪費。

    原來，連接實驗室和生產線的中試環節是新藥上市過程中最尷尬的一程。它既費錢又不一定出文章，科研單位和企業誰做都有些不情愿，不少新藥在這道通向市場的閘口前久久徘徊，甚至止步。“益賽普”項目首席科學家、第二軍醫大學國際合作腫瘤研究所所長、上海市細胞工程和抗體中心主任郭亞軍教授說，是科教興市項目把這道閘口疏通了，使產學研三方擰成了一股繩。

    去年7月，本市首批科教興市重大產業科技攻關項目正式啟動。市政府投資3000萬元用于抗體類藥物的中試及產業化，郭亞軍帶領的創新團隊與中信國健、蘭生國健這對“老朋友”緊密聯手，誰也離不開誰。短短一年多，政府投入先后帶動12億元資本建立中試車間和生產線，一旦臨床試驗結束，新藥將在第一時間被付諸產業化。

    瓶頸打通了，創新藥物一個接一個地向著市場大門加速前進。除了“益賽普”，治療血小板減少的“欣美格”也在今年7月上市。此外，治療乳腺癌和淋巴癌的抗體藥物將很快用于臨床，另有6個抗體藥物正在全國展開臨床試驗。走進這個產學研平臺，還有十幾個一類新藥正排隊進行著動物試驗，申請的30多項專利更是掰著手指都數不過來。

    從事抗體和腫瘤研究20多年，郭亞軍念念不忘的是厚積薄發的道理。他清楚地記得，上海在抗體類藥物方面的科研布局始于1996年。1998年，市科委劃撥150萬元在全國率先設立抗體藥物研究課題，這在當時是何等的不容易。緊接著，申城又搭建起抗體藥物技術平臺。有了它，郭亞軍可以十分自信地說，只要知道病原結構，研發團隊就能花最短的時間制備出幾十萬人份的抗體藥物。

先機一直帶領著上海躋身“國家隊”領頭羊，并與國際水平同步競爭。自去年起，國家自然科學基金委重點課題，國家科技部973、863項目，以及國家發改委首批高技術產業化項目紛紛落戶上海，而郭亞軍也成了這一系列國家項目的首席科學家。到2010年，上海將建成與世界同類型平臺同等規模和水平的國家抗體工程中心。積累－加速－疊加，從抗體類藥物身上，申城最大的收獲是如何播種、如何收獲的創新理念。

 

Infliximab (因福利美)　Remicade (類克)

Infliximab (因福利美) 學名： Infliximab (因福利美) 商品名： Remicade (類克) 藥物制造商： Centocor

劑型： 針劑 (100毫克) 香港注冊編號： HK-51100　孕婦用藥分級： C

藥理： 緩解病情抗風濕藥， 抑制甲型腫瘤壞死因子的藥物。

用途： 活性克隆氏癥， 類風濕性關節炎，強直性脊椎炎及牛皮癬關節炎

劑量： 在接受過第一劑注射后，第二及第三劑注射將分別于之后第二及第六周進行。然后，每六-八周接受一次注射。醫生會監察病人對藥物的反應，并會視乎情況加密注射的次數(可能需要每四周接受一次注射)。

用藥禁忌： 心臟衰竭的患者，對Infliximab (因福利美)或任何成份(蔗糖、磷酸鈉、聚山梨醇酯八十) 產生過敏者。對鼠蛋白質產生過敏。

用藥注意： 嚴重感染包括肺結核、由真菌或細菌引起，并已擴散至全身的感染，心臟衰竭。

常見副作用： 最常見的副作用是呼吸道感染(如支氣管炎，竇道感染、感冒、喉嚨發炎)、咳嗽、惡心、胃痛、背部疼痛、腹瀉、頭痛、頭暈、疲倦、痕癢和尿道感染。

其它副作用： 部份病人會出現過敏反應：過敏反應的癥狀包括蕁麻疹(皮膚紅腫、痕癢)、呼吸困難、胸部疼痛、血壓偏高或偏低。以及狼瘡相似的癥狀。

藥物相互作用： 不詳

病患者及家屬注意事項： 應該立刻通知醫生檢查及盡早醫治。

醫管局藥物分類： 專用藥物

藥物法例分類： P1S1S3（此藥為醫生處方藥物，須由藥劑師核實處方后配藥）

 

 

    安進公司（Amgen）和惠氏制藥公司（Wyeth）聯合宣布，FDA批準其依那西普（etanercept，Enbrel）新的50mg/mL預填充注射器以推薦劑量的給藥形式，用于依那西普所有已獲準的成人適應證。

    本品一周1次，注射前無需混合藥物，可替代一周2次、一次25mg的依那西普注射劑。此次批準基于一項臨床研究，研究顯示本品與2劑25mg依那西普玻璃瓶裝（vials）注射劑具有生物等效性。

 

依那西普獲準的適應證有：

1、全人源化抗腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑，用于緩解中至重度活動性類風濕性關節炎(RA)患者的體征和癥狀、誘導主要的臨床反應、提高軀體功能、抑制結構性損傷進程等。

2、用于伴有銀屑病關節炎的活動性關節炎患者，緩解其體征和癥狀，抑制結構性損傷進程。

3、唯一獲得批準的用于RA一線治療的生物藥物，可單用或與甲氨蝶呤（methotrexate）聯用。

4、用于緩解其體征和癥狀對一種或多種緩解疾病的抗風濕藥(DMARDs)不充分響應的中至重度活動性多關節型幼年型類風濕性關節炎（JRA）患者。

5、首個獲準的緩解活動性強直性脊柱炎(AS)患者體征和癥狀的生物藥物。

6、用于接受系統療法或光療的慢性中至重度蝕斑狀銀屑病成人患者（18歲及以上）。

    自從依那西普上市以來，曾被報道的不良反應有：嚴重感染、嚴重的神經系統疾病（如：多發性硬化癥、癲癇、眼神經系統炎癥）、注射部位不良反應等。嚴重的血液系統不良反應較少見。一項治療JRA患者的臨床研究顯示，感染、頭痛、腹痛、嘔吐和惡心在青少年中的發生率高于成人。