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                    森福羅專題 >> 抗帕金森病新藥--普拉克索的臨床應(yīng)用
    
                
                
    
                    抗帕金森病新藥--普拉克索的臨床應(yīng)用
    
                
    
                    
    來(lái)源： 百濟(jì)新特藥房網(wǎng)          發(fā)布時(shí)間：2009-6-18 11:32:00
    
                
    
                
    
                
                
    
                    
    
                    
    
                    
    
                        
    
                        
    
                        
      
                        
    
                    
    
                      
        繼左旋多巴及其脫羧酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用之后。多巴胺能激動(dòng)劑的研究與應(yīng)用受到重視。應(yīng)用麥角類多巴胺能激動(dòng)劑不但減少了左旋多巴的用量，并能進(jìn)一步改善患者癥狀。但隨著應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)這類激動(dòng)劑的反應(yīng)發(fā)生退化 ，出現(xiàn)某些與麥角結(jié)構(gòu)相關(guān)的不良反應(yīng)。近年來(lái)開(kāi)發(fā)出非麥角類新的多巴胺能激動(dòng)劑——普拉克索，其化學(xué)名為 2一氨基一4，5，6，7四氫一6一丙基氮苯噻唑二鹽酸鹽(又名 Pramipexole．Mirapex，米拉帕) 與以往多巴胺能激動(dòng)劑相比．其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同．對(duì)D3受體較D2、D4受體更具親和力，經(jīng)臨床研究證實(shí)，治療帕金森病具有較好的療效。 
    

     
    

    1 藥代動(dòng)力學(xué) 
    

     
    

        普拉克索口服后能快速完全地吸收，約2小時(shí)達(dá)峰濃度，腎功能正常時(shí)，半衰期大約為9～12小時(shí)。其組織分布廣泛，蛋白結(jié)合率低，約15%，絕對(duì)生物利用度達(dá)90%。90%以上以原形由尿中排泄。腎清除率為5．5毫升／分鐘／公斤；總清除率大約為75%；老年人(>70歲)總清除率大約減少至25%。因此，推薦初始量以緩慢滴定給藥。西米替丁可減少其腎的清除率。
    

     
    

    2 藥理作用及作用機(jī)理 
    

     
    

        體外研究發(fā)現(xiàn)普拉克索不同于麥角類多巴胺能激動(dòng)劑 (如溴隱亭、Cabergoline、Pergolide)，其對(duì)6種人類細(xì)胞色素P450酶活性抑制缺乏選擇性。與細(xì)胞色素P450酶之同無(wú)相互作用。但體內(nèi)與體外的情況是否一致尚不明了。多巴胺能激動(dòng)劑與左旋多巴不同。它直接刺激黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)突觸后膜受體，不增加腦內(nèi)DA濃度，不需要代謝轉(zhuǎn)換、神經(jīng)突觸前貯存或主動(dòng)運(yùn)轉(zhuǎn)通過(guò)血腦屏障，這些藥物比左旋多巴有更長(zhǎng)的半衰期和持續(xù)作用時(shí)間。然而，其與左旋多巴的相互作用導(dǎo)致最大濃度時(shí)間提前和較高的最大濃度，但左旋多巴吸收和滅活的程度沒(méi)有差別。因此，在聯(lián)合應(yīng)用普拉克索作輔助治療時(shí)，應(yīng)調(diào)整普拉克索的用量。臨床研究表明，鹽酸司來(lái)吉林、丙磺舒或多潘拉酮與普拉克索無(wú)相互作用。 
    

     
    

        帕金森病的神經(jīng)生化、病理學(xué)改變至少包括兩條由紋狀體投射到蒼白球內(nèi)的平行輸出通路，即直接與間接兩條通路失平衡，直接通路由D1受體介導(dǎo)，對(duì)皮質(zhì)有興奮作用；間接通路由D2受體介導(dǎo)，具有抑制性作用。帕金森病時(shí)興奮性多巴胺能(D1)輸入缺失導(dǎo)致直接通路活力低下；抑制性多巴胺能(D2)輸入缺失則引起間接通路過(guò)度活動(dòng)，以致丘腦對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮作用減弱。靈長(zhǎng)類動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)激活特異的多巴胺D2亞族受體而使 PD癥狀減輕。其中，似乎更主要的是作用于D2、D3受體。
    

     
    

        普拉克索對(duì)DA受體的作用不同于麥角類多巴胺能激動(dòng)劑。其對(duì)D2受體家族有其充分的自然活性，呈現(xiàn)高度選擇性，并且對(duì)興奮DA受體有更強(qiáng)的激動(dòng)作用；對(duì)腎上腺素或5一HT能受體的作用很小。對(duì)D3較對(duì)D2、D4受體更具親和能力；其受體親和力排序依次為 D3>D2>D4；對(duì)D3的親和力是對(duì)D2的7倍。普拉克索主要集中部位除邊緣系統(tǒng)之外，位于腹側(cè)紋狀體、尾狀核和黑質(zhì)等多巴胺神經(jīng)元豐富的區(qū)域，盡管普拉克索更為有力地興奮DA自身受體，但其更好地集中于包含有多巴胺末梢和突觸后膜受體的投射區(qū)。由于普拉克索對(duì)D3的活性作用，對(duì)控制PD的精神并發(fā)癥可能有益。可能為一種潛在的抗抑郁藥物，單用或與經(jīng)典抗抑郁藥合用，對(duì)伴有抑郁的PD患者可能更為有益。最近研究發(fā)現(xiàn)多巴胺能激動(dòng)劑可能通過(guò)D3受體的激活來(lái)興奮尾狀核頭部 I型神經(jīng)元。而這些神經(jīng)元的興奮可能在普拉克索 抗PD作用中發(fā)揮功效。 
    

     
    

    3 臨床應(yīng)用
    

     
    

        普拉克索片劑有0.125 mg、0.25 mg、1.0 rng、1.5 mg不同劑量規(guī)格。初始劑量設(shè)定在口服 0.375 mg／d。為亞臨床有效水平，逐漸增加用量至既能得到最大的改善，又能控制不良反應(yīng)。一般為1.5～4.5 mg／d，分3次服，是有效安全的。早期患者最佳劑量可能在l.5～4.5 mg／d。晚期患者用最大劑量4.5 rag／d治療。可使病情顯著改善，療效優(yōu)于安慰劑治療。
    

     
    

        對(duì) Hoehn—Yahr分期為Ⅰ～I(xiàn)I期，包括使用過(guò)鹽酸司來(lái)吉林、抗膽堿藥和／或金剛烷胺的早期帕金森病患者，經(jīng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組試驗(yàn)研究證明，單一使用普拉克索治療早期PD有效。因而可以推遲左旋多巴的應(yīng)用、并可延緩發(fā)生左旋多巴引起的運(yùn)動(dòng)障礙等不良反應(yīng)。Hubble JP等報(bào)道55例．經(jīng)6周劑量滴定階段。再維持4.5 mg／d 3周后，普拉克索組(28／55)UPDRS第Ⅰ部分日常生活能力 (activities of daily living，ADL)評(píng)分明顯改善，優(yōu)于安慰劑組；UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分兩組雖無(wú)顯著差別，但與安慰劑組比較，平均44%有改善。似乎普拉克索占優(yōu)勢(shì)。這些改善最突出的表現(xiàn)在手指拍擊、輕叩動(dòng)作、手的動(dòng)作及快速輪替動(dòng)作、腿的靈活性、步態(tài)及全身的活動(dòng)。由20個(gè)研究單位參與的多劑量分組研究中，264例早期PD患者分為5個(gè)實(shí)驗(yàn)組 (1.5 mg／d、3.0 mg／d、4.5 mg／d、6.0 mg／d組和相應(yīng)的安慰劑組)，經(jīng) 6周的劑量調(diào)整期及4周的維持期后，UPDRS總評(píng)分基礎(chǔ)值與10周時(shí)的評(píng)分之間平均劑量梯度(slope of dosage)變化，進(jìn)行平均反應(yīng)與劑量的線性回歸分析檢驗(yàn)。具有極顯著意義。平均反應(yīng)強(qiáng)度在各治療組非常接近，而與安慰劑組比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分和ADL評(píng)分均顯示有相同的治療效果。研究中還發(fā)現(xiàn)療效與患者最初的病情嚴(yán)重程度有關(guān)，似乎對(duì)病情更嚴(yán)重的受試者更為有效。相對(duì)于安慰劑組 而言，10周時(shí)UPDRS評(píng)分改善程度，隨著普拉克索治療受試者UPDRS評(píng)分基礎(chǔ)值而增加。安慰劑組的改善似乎不取決于最初病情的嚴(yán)重程度。相似的相互影響在UPDRS運(yùn)動(dòng)和ADL分別評(píng)分中也能見(jiàn)到。認(rèn)為普拉克索主要對(duì)運(yùn)動(dòng)有改善各梯度劑量均有改善。Shannon KM等對(duì)335例早期PD患者單一使用普拉克索，經(jīng)7周劑量滴定階段，再維持4.5mg／d或最大耐受劑量6個(gè)月，試驗(yàn)前后比較UPDRS運(yùn)動(dòng)和ADL評(píng)分，普拉克索組較安慰劑組評(píng)分明顯降低。從第3周開(kāi)始兩組差別顯示出來(lái)，運(yùn)動(dòng)和ADL評(píng)分均顯著下降，并貫穿于整個(gè)維持期。
    

     
    

        普拉克索在治療Hoehn—Yahr分期為 Ⅱ～Ⅳ期伴有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的晚期PD，也是安全有效的，使患者UPDRS運(yùn)動(dòng)和ADL評(píng)分降低，縮短“關(guān)”時(shí)間，減少左旋多巴用量。采用多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行分組臨床試驗(yàn)的多項(xiàng)研究，使用UPDRS運(yùn)動(dòng)和ADL評(píng)分。 Lieberman A等對(duì)病程小于9.4年，允許使用適宜穩(wěn)定劑量左旋多巴的360 例晚期 PD患者進(jìn)行32周評(píng)估。經(jīng)7周劑量滴定階段，再維持4.5 mg／d或最大耐受劑量24周后，普拉克索組 181例與安慰劑組179例比較，結(jié)果顯示普拉克索改善患者“開(kāi) 和“關(guān)”期間的運(yùn)動(dòng)功能和 ADL。減輕“關(guān)”期間的嚴(yán)重程度，縮短“關(guān)”期持續(xù)時(shí)間 (31%)，并減少了27%的左旋多巴用量。“開(kāi)”和“關(guān)”期間Hoehn—Yahr分期嚴(yán)重程度也得到減輕。改善最明顯的是靜止性震顫、肌僵直和肢體運(yùn)動(dòng)遲緩。
    

     
    

        加拿大與歐洲6個(gè)國(guó)家共34個(gè)單位，對(duì)247例病程7年以內(nèi)患者進(jìn)行普拉克索、溴隱亭與安慰劑的臨床對(duì)比研究。普拉克索組79例、溴隱亭84例與安慰劑組83例，普拉克索最大劑量為4.5 mg／d，溴隱亭最大劑量為30mg／d，增量期為l2周，維持期為24周。結(jié)果顯示，普拉克索組ADL 明顯改善26.7%，溴隱亭組為14%；運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善在昔拉克索組為 34.9%，溴隱亭組為23.8%。普拉克索減少l5%的“關(guān)”期時(shí)間，使“開(kāi)”的時(shí)間大約增加2.5小時(shí)；而溴隱亭組未出現(xiàn)顯著增加。在普拉克索組于第4周開(kāi)始出現(xiàn)“開(kāi)”期時(shí)間增加， 持續(xù)整個(gè)維持期；而溴隱亭組直到第8周才有較輕的改善，未持續(xù)到28周。提示在減少“關(guān)”期時(shí)間上普拉克索較溴隱亭起效快、持久，在改善晚期PD的功能障礙上優(yōu)于溴隱亭。在總體療效評(píng)估 (Global clinical assessment of efficacy)中顯示出普拉克索較溴隱亭有顯著改善。另外，對(duì)治療可以耐受并有反應(yīng)的受試者研究中，7周內(nèi)漸增普拉克索劑量至1.5mg 3次／d；隨后維持治療6個(gè)月，普拉克索(179例)與對(duì)照組(175例)比較：UPDRS-ADL評(píng)分改善分別 為22％、7.1%；UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善分別為24.7%、10.7%；平均“關(guān)”時(shí)間改善分別為35.1%、8.3%；左旋多巴維持量分別減少24.8%、5.5%，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)24例患者11周前瞻性、單盲、安慰劑對(duì)照、平行分組試驗(yàn)中，普拉克索7周內(nèi)漸增至最大耐受量或1.5 mg 3次／d；隨后為 3周的維持治療。結(jié)果表明，盡管“開(kāi)”期間 ADL評(píng)分無(wú)顯著改善，但“關(guān)”期減步了24%。普拉克索組與安慰劑組運(yùn)動(dòng)評(píng)分比較，前者有明顯改善。在治療期間普拉克索平均劑量為3.5mg時(shí)，左旋多巴的維持量降低30%。
    

     
    

    4 藥物的不良反應(yīng)  
    

     
    

        總體來(lái)說(shuō)，普拉克索具有良好的耐受性和安全性。但劑量達(dá)到6．0 mg／d時(shí)耐受性不佳，嗜睡較為常見(jiàn)。所發(fā)生的不良反應(yīng)與其他多巴胺能激動(dòng)劑相似。常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、惡心、嘔吐、體位性直立性低血壓、異動(dòng)癥 (dyskinesias)以及骨骼肌疼痛、疲勞、頭痛、眩暈、肌張力異常、失眠、幻覺(jué)、精神錯(cuò)亂、便秘等。與安慰劑組相比，惡心、幻覺(jué)、失眠、嗜睡、便秘、直立性低血壓較為多見(jiàn)。不良反應(yīng)有隨普拉克索劑量增加而增加的趨勢(shì)，無(wú)致死的病例報(bào)道。無(wú)肺、胸膜纖維化并發(fā)癥出現(xiàn)，而麥角類多巴胺能激動(dòng)劑有發(fā)生胸膜、肺纖維化的報(bào)道。Hubble JP等將直立性低血壓限定為安靜臥位5分鐘后的臥位血壓，比站立1分鐘時(shí)立位收縮壓降低20 mmHg。據(jù)此，所有受試者(治療組與安慰劑組55例)均出現(xiàn)1次或1次以上的直立性低血壓，但兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，并多數(shù)發(fā)生于最初的幾周，均無(wú)需治療。據(jù)報(bào)道，普拉克索組直立性低血壓發(fā)生率為10%～64．1%，而安慰劑組則為 6%～59．2%，晚期患者發(fā)生率更高 ，兩組均以無(wú)癥狀性低血壓為多。也有報(bào)道，低血壓并不常見(jiàn)。幻覺(jué)發(fā)生率在普拉克索組明顯高于安慰劑組，以幻視為多見(jiàn)。其發(fā)生率也以晚期患者為高，普拉克索組分別為 4%、6．6%、 l 2%、14%和19．3%；安慰劑組分別為 0%、0%、2%、13%和 0%。此外，血GOT、LDH增高各有1例。受試者退出試驗(yàn)的原因，在普拉克索組主要為疲勞、頭暈、嗜睡、心血管問(wèn)題、精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)、頭暈或?yàn)椴∏榧又兀参縿┙M主要為病情加重所致。普拉克索經(jīng)一系列動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)，未表現(xiàn)出致畸、致癌怍用和致突變作用。
    
                    
    
                        
                    
    
                    
                    
    
                        TAG： 帕金森 普拉克索 臨床應(yīng)用  
    
                
    
                
                
    
                    
    
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