拓達維(注射用戈沙妥珠單抗)

【拓達維適應癥】
拓達維用于既往至少接受過2種系統治療（其中至少1種治療針對轉移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌成人患者。
本適應癥是基于Ⅱ期單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于后續的確證性臨床試驗能否證實拓達維的臨床獲益。
【拓達維用法用量】
重要用藥信息
請勿將拓達維替換成含有伊立替康或其活性代謝物SN-38的其他藥物，或與此類藥物聯用。
推薦劑量和給藥方案
拓達維的推薦劑量為10mg/kg，每21天為一個治療周期，在第1天和第8天靜脈輸注，持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。拓達維給藥劑量不得超過10mg/kg。
拓達維僅可通過靜脈輸注給藥，不得通過靜脈推注給藥。
首次輸注：輸注時間應持續3小時。在輸注過程中和輸注結束后至少30分鐘觀察患者是否出現輸液反應（參見注意事項）。
后續輸注：如果之前的輸注可耐受，則輸注時間可以為1-2小時。在輸注過程中觀察患者是否出現輸液反應，并在輸注結束后觀察至少30分鐘。
預防用藥
每次拓達維給藥前，建議預防性用藥，以預防輸液反應和化療誘導的惡心和嘔吐
（CINV）
?輸注前使用退熱藥、H1和H2阻滯劑進行預防用藥，既往發生輸液反應的患者可使用糖皮質激素。
?采用兩種或三種藥物聯合方案[例如：地塞米松和5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑或神經激肽受體1（NK1受體）拮抗劑，或適用的其他藥物]進行預防用藥。
肝功能損害患者
輕度肝損害（膽紅素≤正常上限（ULN）的1.5倍，且谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）<3ULN）患者接受拓達維給藥時，無需調整起始劑量。
在輕度肝損害患者（膽紅素≤ULN且AST>ULN，或膽紅素在>1.0ULN至≤1.5ULN之間，無論AST的水平：n=12）中，拓達維暴露量與肝功能正常患者（膽紅素或AST尚未確定拓達維在中度或重度肝損害患者中的安全性。尚未在血清膽紅素>1.5ULN，或AST或ALT>3ULN無肝轉移患者，或AST或ALT>5ULN合并肝轉移患者中開展拓達維的試驗。
尚無拓達維在中度或重度肝損害患者中的耐受性研究，因此無法對這些患者的起始劑量提出建議。
不良反應的劑量調整
輸液反應
如果患者發生輸液反應，則減慢拓達維的輸注速率或中斷拓達維輸注。發生危及生命的輸液反應時永久停用拓達維（參見注意事項）。
不良反應的劑量調整
暫停或永久停用拓達維以管理不良反應的描述見表1。在因不良反應降低劑量后，請勿重新上調拓達維劑量。
表1：不良反應的劑量調整
給藥準備
復溶
?拓達維是一種細胞毒性藥物。
?須遵守相應的特殊處理方式和處置程序。
?在每個治療周期開始時，根據患者的體重計算拓達維所需的劑量（mg）（如果自上次給藥后患者的體重變化>10％，則應重新計算）（參見用法用量）。
?將所需數量的藥瓶放置使其恢復至室溫。
?拓達維的目標灌裝量為200mg，標示量180mg反映了拓達維每瓶可抽取的最小裝量。使用無菌注射器，向每瓶拓達維中緩慢注入20mL0.9％氯化鈉注射液，得到濃度為10mg/mL的溶液。
?輕輕旋搖藥瓶，使其溶解15分鐘。請勿振搖。在溶液和容器允許的情況下，應在給藥前目視檢查注射藥物中是否有顆粒物和變色現象。溶液應無可見微粒，呈澄清的黃色。如果復溶溶液渾濁或變色，請勿使用。
?復溶后立即制備拓達維稀釋溶液用于輸注。
稀釋
?根據患者的體重，計算達到適當劑量所需的拓達維復溶溶液體積。
?按計算的用量使用注射器從藥瓶中抽取復溶溶液。丟棄藥瓶中剩余的未使用藥液。
?為盡量減少泡沫形成，將所需體積的復溶溶液緩慢注入聚氯乙烯、聚丙烯或乙烯/丙烯共聚物材質的輸液袋中。請勿振搖內容物。
?如有必要，根據需要用0.9％氯化鈉輸注液調整輸液袋中的體積，以使溶液濃度達到1.1mg/mL-3.4mg/mL（總體積不應超過500mL）。僅可使用0.9％氯化鈉注射液，因為尚未確定使用其他輸注基礎溶液時復溶制劑是否穩定。
?對于體重超過170kg的患者，將拓達維總劑量分配至兩個500mL輸液袋中，順序輸注。
?如不能立即使用，可將含拓達維溶液的輸液袋于2-8℃冷藏避光保存最多4小時。冷藏保存后，稀釋溶液應在6小時內（包括輸注時間）使用完。
請勿冷凍或振搖。
給藥
?靜脈輸注給藥，輸液袋應避光。輸液袋在給患者給藥期間應遮光，直至給藥完成。輸液過程中無需遮蓋輸液管或使用避光管。
?可以使用輸液泵。
?請勿與其他藥物混合或與其他藥物一起輸注給藥。
?輸注完成后，用20mL0.9％氯化鈉注射液沖洗靜脈管。
【拓達維注意事項】
中性粒細胞減少癥
拓達維可導致發生嚴重或危及生命的中性粒細胞減少癥。如果在治療周期的第1天，中性粒細胞絕對計數低于1500/mm3，或在治療周期的第8天中性粒細胞計數低于1000/mm3，應暫停給藥。發生中性粒細胞減少癥發熱時應暫停給藥。可能會因中性粒細胞減少癥而需要調整劑量（參見用法用量）。
接受拓達維治療的患者中，有6％（24/408）的患者發生了發熱性中性粒細胞減少癥，導致不到1％（1/408）的患者終止拓達維治療。既往接受過至少2種治療的mTNBC患者中有8％（9/108）發生了發熱性中性粒細胞減少癥。
有64％的mTNBC患者（n=108）發生了1-4級中性粒細胞減少癥。在接受拓達維治療的所有患者中（n=408），有54％的患者發生了1-4級中性粒細胞減少癥，13％的患者發生了4級中性粒細胞減少癥。中性粒細胞減少癥導致不到1％（2/408）的患者終止拓達維治療。腹瀉
拓達維可引起重度腹瀉。在計劃給藥時，如果出現3-4級腹瀉，則應暫停拓達維，并在恢復至≤1級后重新開始治療（參見用法用量）。
發生腹瀉時，評估感染原因，如果結果為陰性，立即開始服用洛哌丁胺，初始劑量4mg，隨后每次腹瀉發作時加用2mg，最大日劑量為16mg。腹瀉消退12小時后停用洛哌丁胺。根據臨床指征，還可以采用其他支持性措施（例如，補液和電解質補充）。對拓達維治療表現出過度的膽堿能反應（例如，腹部絞痛、腹瀉、流涎等）的患者，可以在后續治療時接受適當的預防用藥（例如阿托品）。
接受拓達維治療的mTNBC患者中，有63％（68/108）的患者發生了腹瀉，有9％（10/108）的患者發生了3-4級腹瀉，有2％（2/108）的患者發生了中性粒細胞減少性結腸炎。在接受拓達維治療的所有患者中，有62％（254/408）的患者發生了腹瀉，有9％（36/408）的患者發生了3-4級腹瀉，有<1％（4/408）的患者因腹瀉終止治療，有1％的患者發生了中性粒細胞減少性結腸炎。
超敏反應
拓達維可導致出現重度和危及生命的超敏反應。在拓達維臨床試驗中曾觀察到速發過敏反應。
給藥后24小時內，37％（151/408）接受拓達維治療的患者發生了超敏反應。拓達維治療患者中有1％（6/408）發生了3-4級超敏反應。導致終止拓達維治療的超敏反應的發生率為1％（3/408）
建議接受拓達維治療的患者使用預防輸液反應藥物。拓達維每次輸注期間以及每次輸注完成后至少30分鐘，密切觀察患者是否出現超敏反應和輸液反應（參見用法用量）。
應準備治療此類反應的藥物和急救設備，以便立即使用。
惡心和嘔吐
拓達維可導致惡心嘔吐。接受拓達維治療的mTNBC患者中，有69％（74/108）的患者發生惡心，有6％（7/108）的患者發生了3級惡心。在接受拓達維治療的所有患者中，有69％（281/408）的患者發生了惡心，有5％（22/408）的患者發生了3級惡心。
接受拓達維治療的mTNBC患者中，有49％（53/108）的患者發生嘔吐，有6％（7/108）的患者發生了3級嘔吐。接受拓達維治療的所有患者中，有45％（183/408）的患者發生了嘔吐，有4％（16/408）的患者發生了3級嘔吐。
采用兩種或三種藥物聯合方案（例如：地塞米松和5-HT3受體拮抗劑或NK1受體拮抗劑，或適用的其他藥物）進行預防用藥，以預防化療引起的惡心和嘔吐（CINV）。
如果在計劃給藥時出現3級惡心或3-4級嘔吐，則暫停拓達維給藥，并在恢復至≤1級時重新開始拓達維給藥并輔以其他支持性措施（參見用法用量）。
根據臨床指征，還可以使用其他止吐藥和支持性措施。應給予所有患者可攜帶回家服用的藥物，并給予明確指導用于預防及治療惡心和嘔吐。
UGTIA1活性降低患者的使用
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）*28等位基因純合子患者在接受拓達維治療時發生中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥和貧血的風險增加，并且發生其他不良反應的風險也可能增加。
接受10mg/kg劑量拓達維治療的患者中，有84％（343/408）的患者有回顧性UGT1A1基因型結果，其中，UGT1A1*28等位基因純合子患者中4級中性粒細胞減少癥的發生率為26％（10/39）。UGT1A1*28等位基因雜合子患者中4級中性粒細胞減少癥的發生率為13％（20/155）。野生型等位基因純合子患者中4級中性粒細胞減少癥的發生率為11％（16/149）（參臨床藥理學）。
密切監測UGT1A1活性降低患者是否出現重度中性粒細胞減少癥。UGT1A1*28純合子患者的適當劑量未知，應根據患者個體對治療的耐受性加以考慮（參見用法用量）
胚胎-胎兒毒性
妊娠女性接受拓達維給藥時，根據拓達維的作用機制，可能致畸和/或導致胚胎-胎兒死亡。
拓達維含有遺傳毒性成分SN-38，對快速分裂的細胞具有毒性（參見藥理毒理）。應告知孕婦和育齡期女性拓達維對胎兒的潛在風險。建議育齡期女性患者在接受拓達維治療期間及末次給藥后6個月內采取有效的避孕措施。建議男性患者（其女性伴侶為育齡期女性）在接受拓達維治療期間及末次給藥后3個月內采取有效的避孕措施（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
【拓達維禁忌】
拓達維禁用于對拓達維發生重度超敏反應的患者（參見注意事項）。
【拓達維有效期】
36個月
【拓達維批準文號】
國藥準字SJ20220015（附條件批準上市）
【拓達維生產企業】
BSPPharmaceuticalsS.p.A.