百濟(jì)新特藥房提供注射用戈沙妥珠單抗(拓達(dá)維)說明書，讓您了解注射用戈沙妥珠單抗(拓達(dá)維)副作用、注射用戈沙妥珠單抗(拓達(dá)維)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用戈沙妥珠單抗(拓達(dá)維)說明書如下:

【拓達(dá)維警示語】
中性粒細(xì)胞減少癥和腹瀉
?可能發(fā)生重度或危及生命的中性粒細(xì)胞減少癥。當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于1500/mm3，或中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱時(shí)，應(yīng)暫停拓達(dá)維治療。治療期間定期監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)。考慮使用G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）進(jìn)行二級預(yù)防。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者應(yīng)立即開始抗感染治療（參見注意事項(xiàng)）。
?可能發(fā)生重度腹瀉。觀察發(fā)生腹瀉的患者按需給予補(bǔ)液和電解質(zhì)治療。如無禁忌，發(fā)生任何程度的早發(fā)性腹瀉都應(yīng)給予阿托品。發(fā)生遲發(fā)性腹瀉時(shí)，評估感染原因，如無感染，立即給予洛哌丁胺（參見注意事項(xiàng)）。如果發(fā)生重度腹瀉，應(yīng)暫停拓達(dá)維治療直至恢復(fù)至≤1級，并降低后續(xù)治療劑量（參見用法用量）。
【拓達(dá)維藥品名稱】
通用名稱：注射用戈沙妥珠單抗
商品名稱：拓達(dá)維TRODELVY
英文名稱：SacituzumabGovitecanforInjection
漢語拼音:ZhuSheYongGeShaTuoZhuDanKang


【拓達(dá)維成份】
活性成份：戈沙妥珠單抗
活性成份來源：戈沙妥珠單抗是一種由靶向滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2（Trop-2）的抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑偶聯(lián)組成的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），包括下述三種組分：
?人源化單克隆抗體hRS7IgGlκ（也稱sacituzumab），可與滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原-2（Trop-2）結(jié)合；
?藥物SN-38，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑；
?可水解的連接子（稱為CL2A），連接人源化單克隆抗體和SN-38。
重組單克隆抗體由哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)，而小分子組分SN-38和CL2A通過化學(xué)合成生產(chǎn)。戈沙妥珠單抗的平均藥物/抗體比為7-8。
分子量：約160KDa
輔料：2-（N-嗎啉代）乙磺酸（MES）水合物（pH6.5）、海藻糖二水合物、聚山梨酯80
【拓達(dá)維適應(yīng)癥】
拓達(dá)維用于既往至少接受過2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對轉(zhuǎn)移性疾病）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者。
本適應(yīng)癥是基于Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后續(xù)的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)拓達(dá)維的臨床獲益。
【拓達(dá)維規(guī)格】
180mg/瓶
【拓達(dá)維用法用量】
重要用藥信息
請勿將拓達(dá)維替換成含有伊立替康或其活性代謝物SN-38的其他藥物，或與此類藥物聯(lián)用。
推薦劑量和給藥方案
拓達(dá)維的推薦劑量為10mg/kg，每21天為一個(gè)治療周期，在第1天和第8天靜脈輸注，持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。拓達(dá)維給藥劑量不得超過10mg/kg。
拓達(dá)維僅可通過靜脈輸注給藥，不得通過靜脈推注給藥。
首次輸注：輸注時(shí)間應(yīng)持續(xù)3小時(shí)。在輸注過程中和輸注結(jié)束后至少30分鐘觀察患者是否出現(xiàn)輸液反應(yīng)（參見注意事項(xiàng)）。
后續(xù)輸注：如果之前的輸注可耐受，則輸注時(shí)間可以為1-2小時(shí)。在輸注過程中觀察患者是否出現(xiàn)輸液反應(yīng)，并在輸注結(jié)束后觀察至少30分鐘。
預(yù)防用藥
每次拓達(dá)維給藥前，建議預(yù)防性用藥，以預(yù)防輸液反應(yīng)和化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐
（CINV）
?輸注前使用退熱藥、H1和H2阻滯劑進(jìn)行預(yù)防用藥，既往發(fā)生輸液反應(yīng)的患者可使用糖皮質(zhì)激素。
?采用兩種或三種藥物聯(lián)合方案[例如：地塞米松和5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑或神經(jīng)激肽受體1（NK1受體）拮抗劑，或適用的其他藥物]進(jìn)行預(yù)防用藥。
肝功能損害患者
輕度肝損害（膽紅素≤正常上限（ULN）的1.5倍，且谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）<3ULN）患者接受拓達(dá)維給藥時(shí)，無需調(diào)整起始劑量。
在輕度肝損害患者（膽紅素≤ULN且AST>ULN，或膽紅素在>1.0ULN至≤1.5ULN之間，無論AST的水平：n=12）中，拓達(dá)維暴露量與肝功能正常患者（膽紅素或AST尚未確定拓達(dá)維在中度或重度肝損害患者中的安全性。尚未在血清膽紅素>1.5ULN，或AST或ALT>3ULN無肝轉(zhuǎn)移患者，或AST或ALT>5ULN合并肝轉(zhuǎn)移患者中開展拓達(dá)維的試驗(yàn)。
尚無拓達(dá)維在中度或重度肝損害患者中的耐受性研究，因此無法對這些患者的起始劑量提出建議。
不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
輸液反應(yīng)
如果患者發(fā)生輸液反應(yīng)，則減慢拓達(dá)維的輸注速率或中斷拓達(dá)維輸注。發(fā)生危及生命的輸液反應(yīng)時(shí)永久停用拓達(dá)維（參見注意事項(xiàng)）。
不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
暫停或永久停用拓達(dá)維以管理不良反應(yīng)的描述見表1。在因不良反應(yīng)降低劑量后，請勿重新上調(diào)拓達(dá)維劑量。
表1：不良反應(yīng)的劑量調(diào)整
給藥準(zhǔn)備
復(fù)溶
?拓達(dá)維是一種細(xì)胞毒性藥物。
?須遵守相應(yīng)的特殊處理方式和處置程序。
?在每個(gè)治療周期開始時(shí)，根據(jù)患者的體重計(jì)算拓達(dá)維所需的劑量（mg）（如果自上次給藥后患者的體重變化>10％，則應(yīng)重新計(jì)算）（參見用法用量）。
?將所需數(shù)量的藥瓶放置使其恢復(fù)至室溫。
?拓達(dá)維的目標(biāo)灌裝量為200mg，標(biāo)示量180mg反映了拓達(dá)維每瓶可抽取的最小裝量。使用無菌注射器，向每瓶拓達(dá)維中緩慢注入20mL0.9％氯化鈉注射液，得到濃度為10mg/mL的溶液。
?輕輕旋搖藥瓶，使其溶解15分鐘。請勿振搖。在溶液和容器允許的情況下，應(yīng)在給藥前目視檢查注射藥物中是否有顆粒物和變色現(xiàn)象。溶液應(yīng)無可見微粒，呈澄清的黃色。如果復(fù)溶溶液渾濁或變色，請勿使用。
?復(fù)溶后立即制備拓達(dá)維稀釋溶液用于輸注。
稀釋
?根據(jù)患者的體重，計(jì)算達(dá)到適當(dāng)劑量所需的拓達(dá)維復(fù)溶溶液體積。
?按計(jì)算的用量使用注射器從藥瓶中抽取復(fù)溶溶液。丟棄藥瓶中剩余的未使用藥液。
?為盡量減少泡沫形成，將所需體積的復(fù)溶溶液緩慢注入聚氯乙烯、聚丙烯或乙烯/丙烯共聚物材質(zhì)的輸液袋中。請勿振搖內(nèi)容物。
?如有必要，根據(jù)需要用0.9％氯化鈉輸注液調(diào)整輸液袋中的體積，以使溶液濃度達(dá)到1.1mg/mL-3.4mg/mL（總體積不應(yīng)超過500mL）。僅可使用0.9％氯化鈉注射液，因?yàn)樯形创_定使用其他輸注基礎(chǔ)溶液時(shí)復(fù)溶制劑是否穩(wěn)定。
?對于體重超過170kg的患者，將拓達(dá)維總劑量分配至兩個(gè)500mL輸液袋中，順序輸注。
?如不能立即使用，可將含拓達(dá)維溶液的輸液袋于2-8℃冷藏避光保存最多4小時(shí)。冷藏保存后，稀釋溶液應(yīng)在6小時(shí)內(nèi)（包括輸注時(shí)間）使用完。
請勿冷凍或振搖。
給藥
?靜脈輸注給藥，輸液袋應(yīng)避光。輸液袋在給患者給藥期間應(yīng)遮光，直至給藥完成。輸液過程中無需遮蓋輸液管或使用避光管。
?可以使用輸液泵。
?請勿與其他藥物混合或與其他藥物一起輸注給藥。
?輸注完成后，用20mL0.9％氯化鈉注射液沖洗靜脈管。
【拓達(dá)維不良反應(yīng)】
以下不良反應(yīng)會(huì)在說明書的其他章節(jié)進(jìn)行更詳細(xì)的討論：
?中性粒細(xì)胞減少癥（參見注意事項(xiàng)）
?腹瀉（參見注意事項(xiàng)）
?超敏反應(yīng)（參見注意事項(xiàng)）
?惡心和嘔吐（參見注意事項(xiàng)）
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
由于臨床試驗(yàn)的條件各異，因此不同藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無直接可比性，也無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
安全性數(shù)據(jù)集來自于單臂、開放標(biāo)簽研究（IMMU-132-01）中接受拓達(dá)維治療的408例接受過針對晚期疾病的系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）和其他惡性腫瘤患者。
所有患者每21天為一個(gè)治療周期，在第1天和第8天以最10mg/kg的劑量靜脈輸注拓達(dá)維，直至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。408例患者的最長治療持續(xù)時(shí)間為55個(gè)月。
表2中的數(shù)據(jù)來自IMMU-132-01研究中接受10mg/kg劑量拓達(dá)維治療的108例既往接受過至少2種針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療的mTNBC患者。每21天為一個(gè)治療周期，在第1天和第8天以10mg/kg的劑量靜脈輸注拓達(dá)維，直至患者疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。108例患者的中位治療持續(xù)時(shí)間為5.1（0-51）個(gè)月。
有31％的患者發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。>1％接受拓達(dá)維治療的患者發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（6％）、嘔吐（5％）、惡心（3％）、呼吸困難（3％）、腹瀉（4％）、貧血（2％）、胸腔積液、中性粒細(xì)胞減少癥、感染性肺炎、脫水（各2％）。
有2％的患者因不良反應(yīng)而終止拓達(dá)維治療。導(dǎo)致終止治療的不良反應(yīng)為速發(fā)過敏反應(yīng)、厭食/疲乏、頭痛（各0.9％）。有45％的患者發(fā)生了導(dǎo)致治療中斷的不良反應(yīng)。導(dǎo)致治療中斷的最常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（33％）。有33％接受拓達(dá)維治療的患者發(fā)生了導(dǎo)致劑量降低的不良反應(yīng)，其中有24％的患者劑量降低一次，9％的患者降低劑量兩次。
導(dǎo)致劑量降低的最常見不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥/發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。
IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發(fā)生的不良反應(yīng)總結(jié)參見表2。
表2：IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發(fā)生的不良反應(yīng)
IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發(fā)生的不良反應(yīng)總結(jié)參見表2
表2：IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發(fā)生的不良反應(yīng)
表3：IMMU-132-01研究≥10％的mTNBC患者接受拓達(dá)維治療期間出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常
免疫原性
與所有治療性蛋白一樣，拓達(dá)維可能具有免疫原性。抗體形成檢測高度依賴于試驗(yàn)的靈敏度和特異性。此外，試驗(yàn)中觀察到的抗體（包括中和抗體）陽性率可能受多種因素的影響，包括試驗(yàn)方法、樣本處理、采樣時(shí)間、合并用藥和基礎(chǔ)疾病。由于這些原因，將下述研究中的抗體陽性率與其他研究中或其他戈沙妥珠單抗產(chǎn)品的抗體陽性率進(jìn)行比較可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)。
采用基于電化學(xué)發(fā)光（ECL）的免疫分析法以檢測抗戈沙妥珠單抗抗體，評價(jià)了106例mTNBC患者血清樣本中拓達(dá)維免疫原性的分析結(jié)果。采用3級方法檢測抗戈沙妥珠單抗抗體：初篩、確證、滴度。2％（2/106）的患者產(chǎn)生了持續(xù)性抗戈沙妥珠單抗抗體。
【拓達(dá)維禁忌】
拓達(dá)維禁用于對拓達(dá)維發(fā)生重度超敏反應(yīng)的患者（參見注意事項(xiàng)）。
【拓達(dá)維注意事項(xiàng)】
中性粒細(xì)胞減少癥
拓達(dá)維可導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重或危及生命的中性粒細(xì)胞減少癥。如果在治療周期的第1天，中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于1500/mm3，或在治療周期的第8天中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000/mm3，應(yīng)暫停給藥。發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)熱時(shí)應(yīng)暫停給藥。可能會(huì)因中性粒細(xì)胞減少癥而需要調(diào)整劑量（參見用法用量）。
接受拓達(dá)維治療的患者中，有6％（24/408）的患者發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，導(dǎo)致不到1％（1/408）的患者終止拓達(dá)維治療。既往接受過至少2種治療的mTNBC患者中有8％（9/108）發(fā)生了發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。
有64％的mTNBC患者（n=108）發(fā)生了1-4級中性粒細(xì)胞減少癥。在接受拓達(dá)維治療的所有患者中（n=408），有54％的患者發(fā)生了1-4級中性粒細(xì)胞減少癥，13％的患者發(fā)生了4級中性粒細(xì)胞減少癥。中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致不到1％（2/408）的患者終止拓達(dá)維治療。腹瀉
拓達(dá)維可引起重度腹瀉。在計(jì)劃給藥時(shí)，如果出現(xiàn)3-4級腹瀉，則應(yīng)暫停拓達(dá)維，并在恢復(fù)至≤1級后重新開始治療（參見用法用量）。
發(fā)生腹瀉時(shí)，評估感染原因，如果結(jié)果為陰性，立即開始服用洛哌丁胺，初始劑量4mg，隨后每次腹瀉發(fā)作時(shí)加用2mg，最大日劑量為16mg。腹瀉消退12小時(shí)后停用洛哌丁胺。根據(jù)臨床指征，還可以采用其他支持性措施（例如，補(bǔ)液和電解質(zhì)補(bǔ)充）。對拓達(dá)維治療表現(xiàn)出過度的膽堿能反應(yīng)（例如，腹部絞痛、腹瀉、流涎等）的患者，可以在后續(xù)治療時(shí)接受適當(dāng)?shù)念A(yù)防用藥（例如阿托品）。
接受拓達(dá)維治療的mTNBC患者中，有63％（68/108）的患者發(fā)生了腹瀉，有9％（10/108）的患者發(fā)生了3-4級腹瀉，有2％（2/108）的患者發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少性結(jié)腸炎。在接受拓達(dá)維治療的所有患者中，有62％（254/408）的患者發(fā)生了腹瀉，有9％（36/408）的患者發(fā)生了3-4級腹瀉，有<1％（4/408）的患者因腹瀉終止治療，有1％的患者發(fā)生了中性粒細(xì)胞減少性結(jié)腸炎。
超敏反應(yīng)
拓達(dá)維可導(dǎo)致出現(xiàn)重度和危及生命的超敏反應(yīng)。在拓達(dá)維臨床試驗(yàn)中曾觀察到速發(fā)過敏反應(yīng)。
給藥后24小時(shí)內(nèi)，37％（151/408）接受拓達(dá)維治療的患者發(fā)生了超敏反應(yīng)。拓達(dá)維治療患者中有1％（6/408）發(fā)生了3-4級超敏反應(yīng)。導(dǎo)致終止拓達(dá)維治療的超敏反應(yīng)的發(fā)生率為1％（3/408）
建議接受拓達(dá)維治療的患者使用預(yù)防輸液反應(yīng)藥物。拓達(dá)維每次輸注期間以及每次輸注完成后至少30分鐘，密切觀察患者是否出現(xiàn)超敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)（參見用法用量）。
應(yīng)準(zhǔn)備治療此類反應(yīng)的藥物和急救設(shè)備，以便立即使用。
惡心和嘔吐
拓達(dá)維可導(dǎo)致惡心嘔吐。接受拓達(dá)維治療的mTNBC患者中，有69％（74/108）的患者發(fā)生惡心，有6％（7/108）的患者發(fā)生了3級惡心。在接受拓達(dá)維治療的所有患者中，有69％（281/408）的患者發(fā)生了惡心，有5％（22/408）的患者發(fā)生了3級惡心。
接受拓達(dá)維治療的mTNBC患者中，有49％（53/108）的患者發(fā)生嘔吐，有6％（7/108）的患者發(fā)生了3級嘔吐。接受拓達(dá)維治療的所有患者中，有45％（183/408）的患者發(fā)生了嘔吐，有4％（16/408）的患者發(fā)生了3級嘔吐。
采用兩種或三種藥物聯(lián)合方案（例如：地塞米松和5-HT3受體拮抗劑或NK1受體拮抗劑，或適用的其他藥物）進(jìn)行預(yù)防用藥，以預(yù)防化療引起的惡心和嘔吐（CINV）。
如果在計(jì)劃給藥時(shí)出現(xiàn)3級惡心或3-4級嘔吐，則暫停拓達(dá)維給藥，并在恢復(fù)至≤1級時(shí)重新開始拓達(dá)維給藥并輔以其他支持性措施（參見用法用量）。
根據(jù)臨床指征，還可以使用其他止吐藥和支持性措施。應(yīng)給予所有患者可攜帶回家服用的藥物，并給予明確指導(dǎo)用于預(yù)防及治療惡心和嘔吐。
UGTIA1活性降低患者的使用
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）*28等位基因純合子患者在接受拓達(dá)維治療時(shí)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和貧血的風(fēng)險(xiǎn)增加，并且發(fā)生其他不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也可能增加。
接受10mg/kg劑量拓達(dá)維治療的患者中，有84％（343/408）的患者有回顧性UGT1A1基因型結(jié)果，其中，UGT1A1*28等位基因純合子患者中4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為26％（10/39）。UGT1A1*28等位基因雜合子患者中4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為13％（20/155）。野生型等位基因純合子患者中4級中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為11％（16/149）（參臨床藥理學(xué)）。
密切監(jiān)測UGT1A1活性降低患者是否出現(xiàn)重度中性粒細(xì)胞減少癥。UGT1A1*28純合子患者的適當(dāng)劑量未知，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體對治療的耐受性加以考慮（參見用法用量）
胚胎-胎兒毒性
妊娠女性接受拓達(dá)維給藥時(shí)，根據(jù)拓達(dá)維的作用機(jī)制，可能致畸和/或?qū)е屡咛?胎兒死亡。
拓達(dá)維含有遺傳毒性成分SN-38，對快速分裂的細(xì)胞具有毒性（參見藥理毒理）。應(yīng)告知孕婦和育齡期女性拓達(dá)維對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議育齡期女性患者在接受拓達(dá)維治療期間及末次給藥后6個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。建議男性患者（其女性伴侶為育齡期女性）在接受拓達(dá)維治療期間及末次給藥后3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。
【拓達(dá)維孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
妊娠女性接受拓達(dá)維給藥時(shí)，基于拓達(dá)維的作用機(jī)制，可能致畸和/或?qū)е屡咛?胎兒死亡。
目前尚無可用的妊娠女性數(shù)據(jù)，故無法獲知藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。拓達(dá)維含有遺傳毒性成分SN-38，對快速分裂細(xì)胞具有毒性（參見藥理毒理）。告知孕婦和育齡期女性拓達(dá)維對胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
尚不清楚目標(biāo)人群發(fā)生重大出生缺陷和流產(chǎn)的背景風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值。
數(shù)據(jù)
動(dòng)物數(shù)據(jù)
未開展過戈沙妥珠單抗的生殖和發(fā)育毒理學(xué)研究。
哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
目前尚未得知戈沙妥珠單抗或SN-38是否存在于母乳中，以及對母乳喂養(yǎng)嬰兒的影響或?qū)θ橹�生成的影響。鑒于母乳喂養(yǎng)嬰兒可能會(huì)因拓達(dá)維發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議哺乳期婦女在拓達(dá)維治療期間及末次給藥后1個(gè)月內(nèi)不要哺乳。
育齡期女性和男性
妊娠試驗(yàn)
在開始拓達(dá)維治療之前，核查育齡期女性的妊娠狀態(tài)。
避孕
女性
孕婦使用拓達(dá)維可能會(huì)對胎兒造成傷害。建議育齡期女性患者在接受拓達(dá)維治療期間及末次給藥后6個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。
男性
由于可能存在遺傳毒性，建議男性患者（伴侶為育齡期女性）在拓達(dá)維治療期間和末次給藥后3個(gè)月內(nèi)采取有效的避孕措施。
不育
女性
根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，拓達(dá)維可能會(huì)損害育齡期女性的生育力（參見藥理毒理）。
【拓達(dá)維兒童用藥】
尚未確定拓達(dá)維在兒童患者中的安全性和有效性。
【拓達(dá)維老年用藥】
在接受拓達(dá)維治療的患者中，18％（19/108）的mTNBC患者和35％（144/408）的所有患者年齡≥65歲。老年患者與年輕患者中的安全性和有效性總體上不存在差異。
【拓達(dá)維藥物相互作用】
其他藥物對拓達(dá)維的影響
UGT1A1抑制劑
拓達(dá)維與UGT1A1抑制劑同時(shí)給藥可能會(huì)增加SN-38的系統(tǒng)暴露量，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率增加（參見注意事項(xiàng)和臨床藥理學(xué)）。避免UGT1A1抑制劑與拓達(dá)維聯(lián)用。
UGT1A1誘導(dǎo)劑
在同時(shí)接受UGT1A1酶誘導(dǎo)劑的患者中，SN-38的暴露量可能顯著降低（參見注意事項(xiàng)和臨床藥理學(xué)）。避免UGT1A1誘導(dǎo)劑與拓達(dá)維聯(lián)用。
【拓達(dá)維藥物過量】
在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，給予預(yù)設(shè)的高達(dá)18mg/kg劑量拓達(dá)維（約為最高推薦劑量10mg/kg的1.8倍），觀察到重度中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率較高。
【拓達(dá)維臨床試驗(yàn)】
IMMU-132-01（NCT01631552）
IMMU-132-01為一項(xiàng)全球多中心、單臂試驗(yàn)，評價(jià)拓達(dá)維的療效，研究入組了108例既往接受過至少2種系統(tǒng)性治療的mTNBC患者，排除了巨大腫塊（定義為腫塊>7cm）的患者和已知有Gilbert病的患者，無需接受高劑量類固醇（>20mg潑尼松或等效藥物）治療至少4周的腦轉(zhuǎn)移患者則符合入組要求。
每21天為一個(gè)治療周期，患者在第1天和第8天接受拓達(dá)維10mg/kg靜脈給藥，持續(xù)接受拓達(dá)維治療，直至疾病進(jìn)展或?qū)χ委煵荒褪堋；颊呙?周進(jìn)行一次腫瘤成像，直至出現(xiàn)需要終止治療的疾病進(jìn)展。在初次部分或完全緩解后4-6周進(jìn)行確證性CT/MRI掃描。主要療效終點(diǎn)指標(biāo)為研究者根據(jù)RECISTv1.1評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間。
中位年齡為55（31-80）歲，87％的患者<65歲，大多數(shù)患者為女性（99％）和白人（76％）。進(jìn)入研究時(shí)，所有患者的ECOG體能狀態(tài)評分均為0（29％）或1（71％）。76％的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，42％有肝轉(zhuǎn)移，56％有肺/胸膜轉(zhuǎn)移，2％患有腦轉(zhuǎn)移。12例患者（11％）在初次診斷時(shí)即為IV期疾病。
既往接受針對轉(zhuǎn)移性疾病系統(tǒng)治療的中位數(shù)為3（2-10）。在轉(zhuǎn)移性背景下，既往接受的化療包括卡鉑或順鉑（69％）、吉西他濱（55％）、紫杉醇或多西他賽（53％）、卡培他濱（51％）、艾立布林（45％）、多柔比星（24％）、長春瑞濱（16％）、環(huán)磷酰胺（19％）和伊沙匹隆（8％）。
總體而言，98％的患者既往接受過紫杉類藥物，86％的患者既往在（新）輔助治療或轉(zhuǎn)移性背景下接受過蒽環(huán)類藥物。
療效結(jié)果總結(jié)參見表4。
表4：IMMU-132-01研究中mTNBC患者的療效結(jié)果
EVER-132-001（NCT04454437）
EVER-132-001為一項(xiàng)在中國開展的單臂、多中心試驗(yàn)，旨在評價(jià)拓達(dá)維在接受過至少2線既往治療的中國mTNBC患者中的療效和安全性。
每21天為一個(gè)治療周期，患者在第1天和第8天接受拓達(dá)維10mg/kg靜脈給藥，持續(xù)接受拓達(dá)維治療，直至疾病進(jìn)展或?qū)χ委煵荒褪堋；颊呙?周進(jìn)行一次腫瘤成像，直至出現(xiàn)需要終止治療的疾病進(jìn)展。在初次部分或完全緩解后6周進(jìn)行確證性CT/MRI掃描。主要終點(diǎn)指標(biāo)為獨(dú)立評審委員會(huì)（IRC）根據(jù)RECISTv1.1評估的客觀緩解率。
本試驗(yàn)共入組80例中國mTNBC女性患者，64例（80％）患者初診時(shí)即為TNBC，16例（20％）患者初診為其他類型乳腺癌。入組時(shí)，中位年齡為48（24-70）歲，88％的患者<60歲。所有患者的ECOG體能狀態(tài)評分均為0（41％）或1（59％）。所有患者均有轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)（61.3％），其次為肺（52.5％）、骨（33.8％）和肝（30.0％）。
所有患者既往均接受過至少2種系統(tǒng)抗癌治療。治療方案包括化療（100.0％）、靶向治療（46.3％）、免疫治療（25.0％）和激素治療（13.8％）。既往接受過的系統(tǒng)治療的中位數(shù)為4（最少2-最多8）。所有患者在進(jìn)入本研究前均接受了多線化療，最常用的化療藥包括紫杉類（100％）、鉑類（87.5％）、蒽環(huán)類（86.3％）、環(huán)磷酰胺（85.0％）、卡培他濱（70％）和長春瑞濱（58.8％）等。
療效結(jié)果總結(jié)參見表5。
表5：EVER-132-001研究的療效結(jié)果
本適應(yīng)癥是基于Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于后續(xù)的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)拓達(dá)維的臨床獲益。
【拓達(dá)維藥理毒理】
藥理作用
戈沙妥珠單抗是一種靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物,hRS7IgG1x是一種識別Trop-2的人源化單克隆抗體,小分子SN-38是拓?fù)洚悩?gòu)酶|抑制劑,通過連接子與抗體共價(jià)連接。藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明戈沙妥珠單抗與表達(dá)Trop-2的癌細(xì)胞結(jié)合,內(nèi)吞后連接子水解,釋放SN-38,SN-38與拓?fù)洚悩?gòu)酶l相互作用,阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶|誘導(dǎo)的單鏈斷裂重新連接,由此產(chǎn)生的DNA損傷可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡,戈沙妥珠單抗可抑制三陰性乳腺癌小越異種移植瘤模型的腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性
SN-38Ames試驗(yàn)結(jié)果為陰性,體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞微核試驗(yàn)結(jié)果陽性。生殖毒性
尚未開展戈沙妥珠單抗的生育力研究。食蟹猴重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中,食蟹猴于第1天和第4天靜脈注射戈沙妥珠單抗,在≥60mg/kg劑量(根據(jù)公斤體重劑量，≥人體推薦劑量10mg/kg的6倍)下可導(dǎo)致子寓內(nèi)膜萎縮、子宮出血、卵巢卵泡閉鎖增加,以及陰道上皮細(xì)胞婪縮。
致癌性
尚未開展戈沙妥珠單抗的致癌性研究。
【拓達(dá)維藥代動(dòng)力學(xué)】
藥效動(dòng)力學(xué)
尚未在療效層面充分表征拓達(dá)維暴露量-效應(yīng)關(guān)系和藥效學(xué)隨時(shí)間的變化。心臟電生理學(xué)
在推薦劑量下,相對于基線的最大e均變化為9.7msec《雙側(cè)90％置信區(qū)間上限為16.8msec)。在暴露量-效應(yīng)方面,現(xiàn)察到QTc延長與SN-38濃度之間呈正相關(guān)。
藥代動(dòng)力學(xué)分布
基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,戈沙妥珠單抗的中央室分布容積為2.96Le清除
戈沙妥珠單抗和游離SN-38的平均半衰期分別為15.3和19.7小時(shí)。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,戈沙妥珠單抗的清除率為0.14L/h.
代謝
尚未進(jìn)行戈沙妥珠單抗代謝研究,SN-3B(戈沙妥珠單抗的小分子部分)種過UGT1A1代謝。在患者的血清中可檢出SN-38的葡糖苷酸代謝物(SN-38G).特殊人群
在接受拓達(dá)維治療的患者(n=57)中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)分析未發(fā)現(xiàn)年齡、人種或輕度腎損害對戈沙妥珠單抗藥代動(dòng)力學(xué)有影響,已知SN-38(戈沙妥珠單抗的小分子部分)極小部分通過腎臟排泄。無中度．重度腎損害或終末期腎病(CrCl≤15mL/rmin)患者中戈沙妥珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
在輕度肝損害患者(膽紅紊≤ULN且AST-ULN,或膽紅素在>1.0ULN至≤1.5ULN之間,無論AST的水平;n=12)中,拓達(dá)維暴露量與肝功能正常患者(膽紅素或ASTULN;n=45)相似。
尚不清楚戈沙妥珠單抗在中度或重度肝損害患者中的暴露量,由于肝臟UGT1A1活性降低,這些患者的SN-38暴露量可能升高。
藥物相互作用研究
未對戈沙妥珠單抗或其組分進(jìn)行藥物相互作用研究,UGT1A1的抑制劑或誘導(dǎo)劑預(yù)計(jì)分別會(huì)增加或減少SN-38的器露量(參見藥物相互作用》。
遺傳藥理學(xué)
SN-38經(jīng)UGTIAl代謝。UGTIA1基因的遺傳變異體如UGT1A1*28等位基因?qū)е耈GT1A1碎活性降低。UGT1A1*28等位基因純合子個(gè)體在使用拓達(dá)維后發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥和貧血的風(fēng)險(xiǎn)增加(參見注意事項(xiàng))。約20％的黑人或非裔美國人、10％的白人和2％的東亞人為UGT1A1"28等位基因純合子個(gè)體，此外某些人群中可能存在其他非UGT1A1*28型的等位基因功能降低。


【拓達(dá)維貯藏】
復(fù)溶前，藥瓶請置于原紙盒中，于2-8℃避光儲(chǔ)存。請勿冷凍。
拓達(dá)維是一種細(xì)胞毒性藥物。遵循相應(yīng)的特殊處理和處置程序。
【拓達(dá)維包裝】
拓達(dá)維裝于50mL透明玻璃單劑量瓶內(nèi)，藥瓶帶有橡膠塞，用鋁制易掀蓋軋蓋密封。
包裝規(guī)格：1瓶/盒

【拓達(dá)維有效期】
36個(gè)月
【拓達(dá)維執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JS20220017
【拓達(dá)維批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字SJ20220015（附條件批準(zhǔn)上市）
【拓達(dá)維生產(chǎn)企業(yè)】
BSPPharmaceuticalsS.p.A.

TAG：拓達(dá)維 注射用戈沙妥珠單抗

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