百濟新特藥房提供注射用英夫利西單抗(安佰特)說明書，讓您了解注射用英夫利西單抗(安佰特)副作用、注射用英夫利西單抗(安佰特)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用英夫利西單抗(安佰特)說明書如下:

【安佰特藥品名稱】

通用名稱:注射用英夫利西單抗

英文名稱:InfliximabforInjection

商品名稱:安佰特


【安佰特成份】

主要成份：英夫利西單抗
輔料：蔗糖、吐溫80、磷酸二氫鈉（或磷酸二氫鈉一水合物）、磷酸氫二鈉（或磷酸氫二鈉一水合物）

【安佰特性狀】
安佰特為白色疏松體，溶解后為黃色至淡黃色液體，泛乳白色光，無異物

【安佰特適應癥】
類風濕關節炎

安佰特是疾病控制性抗風濕藥物。對于中重度活動性類風濕關節炎患者，安佰特與甲氨蝶呤合用可用于：
減輕癥狀和體征；
改善身體機能，預防患者殘疾。

成人及6歲以上兒童克羅恩病

安佰特可用于對于接受傳統治療效果不佳的中重度活動性克羅恩病的成人和6歲及以上的兒童患者，用于：
減輕癥狀和體征；
誘導并維持臨床緩解；
誘導成人患者的粘膜愈合；
改善生活質量；
使成人患者減少皮質激素用量或停止使用皮質激素。

瘺管性克羅恩病

對于瘺管性克羅恩病患者，安佰特可用于：
減少腸-皮膚瘺管和直腸-陰道瘺管的數量，促進并維持瘺管愈合；
減輕癥狀和體征；
改善生活質量。

強直性脊柱炎

對于活動性強直性脊柱炎患者，安佰特可用于：
減輕癥狀和體征，包括增加活動幅度；
改善身體機能；
改善生活質量。

銀屑病

安佰特用于需系統治療且對環孢霉素、甲氨蝶呤或光化學療法等其它系統治療無效、禁忌或不耐受的慢性重度斑塊型銀屑病成年患者。安佰特僅用于能在醫師的密切監測下進行治療并由醫生進行定期隨訪的患者。

成人潰瘍性結腸炎

對于接受傳統治療效果不佳、不耐受或有醫學禁忌的中重度活動性潰瘍性結腸炎成年患者，安佰特可用于：減輕癥狀和體征、誘導并維持臨床緩解和粘膜愈合、使患者減少或停止使用糖皮質激素。

【安佰特規格】
100mg/瓶


【安佰特用法用量】



用法:靜脈輸注。
用量:
類風濕關節炎
首次給予安佰特3mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。安佰特應與甲氨蝶呤合用。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調整至10mg/kg，和/或將用藥間隔調整為4周。

成人中重度活動性克羅恩病、瘺管性克羅恩病

首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。對于療效不佳的患者，可考慮將劑量調整至10mg/kg。
兒童中重度活動性克羅恩病（6至17歲）
首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。現有數據不支持在治療最初10周內未產生應答的兒童和青少年中繼續給予安佰特治療。

某些患者可能需要一個更短的給藥間隔以維持其臨床獲益，而對于另一些患者而言延長給藥間隔也可以產生足夠的臨床獲益。增加劑量至超過5mg/kg，每8周給予一次的兒童克羅恩病患者發生不良反應的風險可能升高。對于劑量調整后沒有獲得更多治療獲益的患者，應仔細考慮是否采用調整后的劑量繼續治療。
安佰特的安全性和療效尚未在6歲以下克羅恩病患兒中進行研究。目前現有的藥代動力學數據在藥代動力學特征中進行了介紹，但無法對6歲以下兒童給出用法用量建議。
強直性脊柱炎
首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔6周各給予一次相同劑量。
斑塊型銀屑病

首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。若患者在第14周后（即4次給藥后）沒有應答，不應繼續給予安佰特治療。

銀屑病患者再次給藥

銀屑病患者相隔20周后再次單次給藥的經驗有限，與最初的誘導治療相比，提示安佰特的有效性降低，且輕到中度輸液反應增加。疾病復發后，有限的反復誘導治療經驗表明，與8周維持治療相比，輸液反應增加（包括嚴重反應）。如維持治療中斷，不推薦再次啟動誘導治療，應按照維持治療再次給藥。成人潰瘍性結腸炎首次給予安佰特5mg/kg，然后在首次給藥后的第2周和第6周及以后每隔8周各給予一次相同劑量。輸液反應用藥說明安佰特靜脈給藥時間不得少于2小時。接受安佰特給藥的所有患者應在輸注后至少觀察1~2小時，以觀察急性輸液相關反應。醫院需配備腎上腺素、抗組胺藥、糖皮質激素及人工氣道等急救物品。根據醫生判斷，患者可接受如抗組胺藥、氫化可的松和/或對乙酰氨基酚預處理，同時降低輸注速度，以減少輸液相關反應的風險，特別是對于以前曾發生過輸液相關反應的患者更應慎重。輸液期間，可以通過減慢輸液速度或者暫停輸液來改善輕中度輸液反應，一旦反應得到緩解，可以按照較低的輸液速度重新開始輸液，和/或給予抗組胺藥、對乙酰氨基酚和/或糖皮質激素等治療性藥物。對于經過上述干預后仍無法耐受藥物輸注的患者，應立即停藥。輸液期間或輸液后，對于出現重度輸液相關性超敏反應的患者，應停止安佰特治療。根據所出現的輸液反應的癥狀和體征對重度輸液反應進行處理。應配備適當的人員和藥物，以備發生過敏反應時給予及時的治療。使用指導應進行無菌操作。1.計算劑量，確定安佰特的使用瓶數:安佰特每瓶含英夫利西單抗100mg，計算所需配制的安佰特溶液總量。2.使用配有21號（0.8mm）或更小針頭的注射器，將每瓶藥品用10ml無菌注射用水溶解：除去藥瓶的翻蓋，用醫用酒精棉簽擦拭藥瓶頂部，將注射器針頭插入藥瓶膠蓋，將無菌注射用水沿著藥瓶的玻璃壁注入。如藥瓶內的真空狀態已被破壞，則該瓶藥品不能使用。輕輕旋轉藥瓶，使藥粉溶解。避免長時間或用力搖晃，嚴禁振蕩。溶藥過程中可能出現泡沫，放置5分鐘后，溶液應為無色或淡黃色，泛乳白色光。因為英夫利西單抗是一種蛋白質，溶液中可能會有一些半透明微粒。如果溶液中出現不透明顆粒、變色或其它物質，則不能繼續使用。3.用0.9％氯化鈉注射液將安佰特的無菌注射用水溶液稀釋至250ml：從250ml0.9％氯化鈉注射液瓶或袋中抽出與配制的安佰特溶液總量相同的液體量，之后，將配置好的安佰特溶液總量全部注入該輸液瓶或袋中，輕輕混合。最終獲得的輸注溶液濃度范圍應在0.4mg/ml至4mg/ml之間。請勿使用其他溶劑對安佰特溶液進行稀釋。4.安佰特輸注應在復溶并稀釋后3小時內進行。輸液時間不得少于2小時：輸液裝置上應配有一個內置的、無菌、無熱原、低蛋白結合率的濾膜（孔徑≤1.2μm）。安佰特不含抗菌防腐劑，未用完的輸液不應再貯存使用。5.未進行安佰特與其它藥物合用的物理生化兼容性研究，安佰特不應與其它藥物同時進行輸液。經胃腸道外給藥的產品在給藥前應目檢是否存在微粒物質或變色現象。如果發現存在不透明顆粒、變色或其它異物，則該藥品不可使用。


【安佰特禁忌】



對英夫利西單抗、其它鼠源蛋白或安佰特中任何成份過敏的患者。


患有結核病或其它活動性感染（包括膿毒癥、膿腫、機會性感染等）的患者。


患有中重度心力衰竭（紐約心臟學會心功能分級III/IV級）的患者。




【安佰特注意事項】



嚴重感染

在接受安佰特治療的患者中,發生嚴重感染的風險會增高,其中涉及了不同器官系統和部位,可能導致住院或死亡。

已經有報告在使用TNF抑制劑時，患者會出現因細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒或寄生蟲導致的機會性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球跑子菌病、組織胞漿菌病、軍團桿菌、李斯特氏菌病、肺囊蟲病和結核病。患者多表現為彌散性，而非局灶性的病變。

活動性感染的患者不應使用安佰特治療，包括臨床上重要的局部感染。對于年齡大于65歲，存在合并疾病和/或同時服用糖皮質激素或甲氨蝶吟等免疫抑制劑的患者，其發生感染的風險會增高。在以下患者中，應在安佰特治療開始前考慮治療的風險和收益：

有慢性或復發性感染；


接觸過結核病患者；


存在機會性感染病史；


在結核病或霉菌病的流行地區居住或旅行過的，如組織胞漿菌病、球弛子菌病或芽生菌病；


罹患易于感染的病癥。


結核病

在接受安佰特治療的患者中，包括之前接受過潛伏性或活動性結核病治療的患者中，已觀察到活動性結核病病例，包括結核病復發或者新發結核感染。應注意報告的活動性結核病大多發生在肺外，有局灶性也有彌散性疾病。接受安佰特治療的患者中，有在治療潛伏性結核病期間發生活動性結核病的病例。

應在開始安佰特治療前以及治療期間定期評估患者是否存在結核病風險因素并檢測是否存在活動或潛伏性感染。評估應包括患者的詳細病史，包括結核病史、既往與結核患者密切接觸史以及既往和當前接受免疫抑制治療的情況。應對所有患者進行篩查，包括胸部影像學（推薦胸部CT）和結核菌素試驗，有條件者建議行結核分枝桿菌抗原特異性T細胞酶聯免疫斑點試驗（Tcellenzyme-linkedimmune-spotassay.T-SPOT.TB）。如確診有活動性結核，不可使用安佰特治療。

如果懷疑有潛伏性結核病，應咨詢有結核病治療專業知識的醫生。如確診有潛伏性結核病，應于安佰特治療前遵從當地建議采用抗結核療法治療潛伏性結核病。己有顯示在接受TNF抑制劑治療前對潛伏性結核感染進行治療可以降低治療期間結核病復發的風險。在評價是否需要于安佰特治療前對患潛伏性結核病的患者進行治療時，即使是之前接種過卡介苗（BCG）的患者，若結核菌素皮膚試驗顯示存在5mm或更大的硬結，應考慮檢測結果屬于陽性。需提醒處方醫師，結核菌素皮試結果有假陰性風險，尤其是那些病重或免疫功能低下的患者更易得出假陰性結果。

對于既往有潛伏性或者活動性結核病史、但無法證實是否進行了足夠療程治療的患者，以及潛伏性結核病檢測結果為陰性、但存在結核感染危險因素的患者，應在開始安佰特用藥前考慮接受抗結核治療。在決定抗結核治療是否適用于某一個體患者時，建議咨詢在結核病治療方面具有專業經驗的醫師。

對于安佰特治療期間出現的新發感染，尤其是在之前或最近曾到過結核病高發國家旅行過的或者曾密切接觸過患有活動性結核病患者的患者，強烈建議考慮結核病。應告知所有患者，如在安佰特治療過程中或治療后發生結核性體征/癥狀（即持續咳嗽、消瘦/體重下降、低熱），則應尋求醫療救治。

監測

在接受安佰特治療期間及治療后，應密切監測患者是否出現感染的癥狀和體征，包括對開始治療前潛伏性結核感染檢測結果為陰性的患者。在安佰特治療期間，潛伏性結核感染檢測結果也可能呈假陰性。

在接受安佰特治療期間，應定期評估結核風險，警惕肺外結核和播散性結核。治療期間一旦診斷活動性結核，應馬上停用安佰特，并予適當的抗結核治療。

如果患者發生嚴重感染或膿毒癥，應停用安佰特。對于安佰特治療期間出現新發感染的患者，應采用一套適用于免疫缺陷患者的快捷、完整的診斷工序給予密切監測，同時應開始適當的抗菌治療。

侵襲性真菌感染

對于在存在地方性霉菌病的地區居住或旅行過的患者，如果發生了嚴重的系統性疾病，應懷疑侵襲性真菌感染。應考慮在診斷期間對患者進行適當的經驗性抗真菌治療。某些存在活動性感染的患者中，組織胞漿菌病的抗原和抗體試驗結果可能為陰性。如果可行，應咨詢在侵襲性真菌感染診斷和治療方面具有專業經驗的醫師來決定是否對該類患者進行抗真菌治療，并考慮重度真菌感染與抗真菌治療的風險。

惡性腫瘤

在接受包括安佰特在內的TNF抑制劑治療的兒童、青少年和年輕成人中（治療開始時的年齡勺8歲）已經報告出現過惡性腫瘤病例，有些致死。其中大約一半的病例為淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。剩余的病例可表現為其它惡性腫瘤，包括通常與免疫抑制有關的、罕見的惡性腫瘤以及不常在兒童和青少年中觀察到的惡性腫瘤。惡性腫瘤的中位發生時間是首劑TNF抑制劑治療后的30個月（范圍：1~84個月）。多數患者正在接受合并的免疫抑制劑治療。這些病例多在藥品上市后報告，來自多個國家，包括登記的和自發的上市后報告。

淋巴瘤

在所有TNF抑制劑臨床試驗的對照研究中，與對照組相比，在接受TNF抑制劑治療的患者中觀察到了較多的淋巴瘤病例。在安佰特臨床試驗的對照研究和開放性研究中，5707名接受安佰特治療的患者中，有5名患者出現了淋巴瘤（中位隨訪持續時間是1.0年），而在1600名對照組患者中，無患者出現淋巴瘤（中位隨訪持續時間是0.4年）。在類風濕關節炎患者中，在每100患者-年的隨訪時間中觀察到了2例淋巴瘤病例，發病率為0.08，與普通人群中預期的數值相比大約高出3倍。在匯總的類風濕關節炎、克羅恩病、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎和斑塊型銀屑病臨床試驗人群中，在每100患者-年的隨訪時間中觀察到了5例淋巴瘤病例，發病率為0.10，與普通人群中預期的數值相比大約高出4倍。克羅恩病、類風濕關節炎或斑塊型銀屑病患者，尤其是罹患高度活動性疾病和/或長期接受免疫抑制劑治療的患者，即使是在無TNF抑制劑治療時，其發生淋巴瘤的危險可能要高于普通人群（高達幾倍）。在TNF抑制劑上市后應用于類風濕關節炎和其它適應癥時，曾報告過急性和慢性白血病病例。即使是在無TNF抑制劑治療的情況下，類風濕關節炎患者發生白血病的危險也可能要高于普通人群（大約2倍）。

兒童惡性腫瘤

接受TNF抑制劑（治療開始時白8歲）（包括安佰特）用于治療青少年特發性關節炎（JIA）、克羅恩病或其他病況的兒童、青少年和年輕成人（最大至22歲）患者中曾報告過上市后的惡性腫瘤病例，其中一些導致死亡。大約一半的報告為淋巴瘤。其他病例涉及多種不同的惡性腫瘤，包括不常見于兒童和青少年的惡性腫瘤。大部分患者合并使用免疫抑制劑，例如甲氨蝶吟、硫唑嘌呤或6-巰嘌呤。TNF抑制劑在兒童和青少年惡性腫瘤發生過程中發揮的作用仍然不明。

肝脾T-細胞淋巴瘤（HSTCL）

安佰特上市后，已經有報告在接受包括安佰特在內的TNF抑制劑治療的患者中出現了肝脾T-細胞淋巴瘤（HSTCL）病例，這是一種罕見的T-細胞淋巴瘤。這些病例的病程呈侵襲性，可以導致死亡，絕大多數發生在克羅恩病或潰瘍性結腸炎患者中，且大多數為青少年或青年男性。幾乎上述所有患者均在接受TNF抑制劑時或之前短時間內接受過硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤的治療。目前尚不確定HSTCL的發生是否與TNF抑制劑或TNF抑制劑與上述其它免疫抑制劑的聯用有關。在對炎性腸病患者進行治療時，特別是在青少年和年輕成人中，基于臨床試驗數據中獲得的安佰特單藥治療時觀察到的免疫原性與過敏反應增高的風險，以及聯合治療可能導致HSTCL的發生危險增高，應考慮選擇安佰特單用還是與其它免疫抑制劑聯用。當考慮給予患者英夫利西單抗單藥治療還是與其他免疫抑制劑如硫哩嗦吟或6-筑基喋吟聯合治療時，根據臨床試驗數據，需要權衡以下可能性，即聯合治療的HSTCL風險更高，反之觀察到英夫利西單抗單藥治療的免疫原性和超敏反應風險增加。

皮膚癌

在己經使用TNF抑制劑治療包括使用安佰特的患者中已有黑色素瘤和Merkel細胞癌的報告。建議病人做定期的皮膚檢查，特別是皮膚癌風險高的患者。

宮頸癌

一項基于人群的回顧性隊列研究發現，與未接受過生物制劑組或普通人群（包括60歲以上）相比，使用英夫利西單抗的類風濕性關節炎女性患者中宮頸癌的發生率升高。不排除安佰特與宮頸癌的因果關系。包括60歲以上的女性患者使用安佰特需進行定期篩查。

其它惡性腫瘤

在包括安佰特在內的某些TNF抑制劑臨床試驗的對照部分，與對照組患者相比，在接受TNF抑制劑治療的患者中觀察到了較多的惡性腫瘤病例[不包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）]。在中重度類風濕關節炎、克羅恩病、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、潰瘍性結腸炎和斑塊型銀屑病患者中進行的安佰特試驗的對照部分，4019名接受安佰特治療的患者中，有14名患者被確診為惡性腫瘤（不包括淋巴瘤和NMSC），而在1597名對照組患者中，只有1名患者出現惡性腫瘤（安佰特治療組患者的發生率為0.52/100患者-年，對照組患者的發生率為0.11/100患者-年），安佰特治療組患者的中位隨訪持續時間是0.5年，對照組為0.4年。其中，最常見的惡性腫瘤是乳腺癌、結腸直腸癌和黑色素瘤。安佰特治療組患者中惡性腫瘤的發生率與普通人群中預期的發生率近似，而對照組患者低于普通人群的預期發生率。

在中重度慢性阻塞性肺病（COPD）臨床試驗中，與對照組患者相比，安佰特治療組患者報告了更多的惡性腫瘤病例，其中大多數為肺部或頭頸部。所有的患者均存在重度吸煙史。在中重度COPD患者中使用安佰特時，處方醫師應謹慎用藥。

應監測銀屑病患者是否出現非黑色素瘤皮膚癌（NMSCs），特別是那些既往接受過長期光照治療的患者。在安佰特臨床試驗的維持治療部分，顯示NMSCs更常見于之前進行過光照治療的患者。

TNF抑制劑治療在惡性腫瘤發生中可能起到的作用尚不清楚。安佰特臨床試驗中所顯示的疾病發生率無法與其它TNF抑制劑臨床試驗中的發生率相比較，也不可以用于預測更廣泛患者群中觀察到的發生率。在考慮對存在惡性腫瘤病史的患者進行安佰特治療，或者是考慮對安佰特治療期間發生了惡性腫瘤的患者繼續治療時，應慎重。

結腸不典型增生或結腸癌風險增加（例如長期潰瘍性結腸炎或原發性硬化性膽管炎患者）或有不典型增生或結腸癌病史的所有潰瘍性結腸炎患者，應在治療前和整個病程中定期篩查不典型增生。按照當地建議，此評價應包括結腸鏡和活組織檢查。現有數據未明確安佰特治療是否會影響發生不典型增生或結腸癌的風險。由于接受安佰特治療的新發不典型增生的患者發生癌癥風險增加的可能性尚未建立，因此應謹慎評價患者個體的風險和獲益，并應考慮停藥。

乙型肝炎病毒再激活

在慢性病毒攜帶者（如表面抗原陽性）中，使用包括安佰特在內的TNF抑制劑，曾出現過乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例。某些情況下，伴隨TNF抑制劑治療出現的HBV再激活可能是致死性的。其中大多數的報告發生在同時接受其它系統性免疫抑制藥物治療的患者中，這些藥物也會導致HBV再激活。

在開始包括安佰特在內的TNF抑制劑治療前，應根據國內現行指南檢測患者是否出現HBV感染。對于乙型肝炎表面抗原檢測結果呈陽性的患者，建議咨詢在乙型肝炎治療方面具有專業經驗的醫師，預防性使用適當的藥物抗病毒治療。對于HBV攜帶者，聯合抗病毒治療與TNF抑制劑治療的安全性或療效尚未獲得充足的數據。對于需要接受TNF抑制劑治療的HBV攜帶者，在整個治療期間應密切監測是否出現活動性HBV感染的臨床和實驗室指征，并在治療結束后的幾個月繼續進行監測。在發生HBV再激活的患者中，應停用TNF抑制劑，并開始抗病毒治療以及適當的支持治療。目前尚不清楚HBV再激活后重新開始TNF抑制劑治療的安全性。因此，此種情況下處方醫師應謹慎考慮恢復TNF抑制劑的治療并給與患者密切監測。

肝臟毒性

在接受安佰特治療的患者中，上市后數據中已有報告重度肝臟反應，包括急性肝功能衰竭、黃疸、肝炎和膽汁淤積，其中某些病例被確診為自身免疫性肝炎。一些肝臟反應發生于安佰特開始治療后的2周至超過一年，其中的許多病例在發現肝臟損傷前并未觀察到肝轉氨酶水平的增高，某些病例是致死性的或必須進行肝臟移植。對于出現肝功能不全癥狀或體征的患者，應評估是否存在肝損傷的證據。如果出現黃疸和/或顯著的肝酶增高（例如，大于5倍的正常范圍上限），應停用安佰特，并對異常進行全面的檢查。在臨床試驗中，已經在接受安佰特治療的患者中觀察到了輕度或中度的ALT和AST增高，但沒有進展至重度肝損傷的病例。

心力衰竭患者

在心力衰竭患者中，安佰特治療會伴隨出現不良結果，只在其它治療不可行時才可在心力衰竭患者中使用安佰特。在評價心力衰竭（NYHA心功能分級為III/IV級）患者使用安佰特的隨機分組研究中，接受10mg/kg安佰特治療的患者死亡率增髙，5mg/kg和10mg/kg劑量組心血管不良事件的發生率增高。已有過安佰特用藥患者出現心力衰竭加重的上市后報告（存在或不存在可鑒別的預測因素）。新發心力衰竭上市后罕有報告，包括對既有心血管疾病不知情的患者，其中某些患者年齡小于50歲。如果決定對心力衰竭患者使用安佰特，則應在治療期間給予密切監測，且在出現新的心力衰竭癥狀或癥狀加重時停用安佰特。

輸液反應/過敏反應

安佰特治療可能伴隨出現過敏反應（包括過敏性休克和遲發性超敏反應），但發生時間較為多變，某些病例可能需要住院。多數過敏反應（包括尊麻疹、呼吸困難和/或支氣管痙攣、喉水腫、咽部水腫和低血壓）發生于安佰特輸注期間或者輸注后2小時內。

不過，在某些病例中，于最初的英夫利西單抗治療后（即早在第二劑后），以及在長時間安佰特治療停止后重新開始安佰特治療時，在患者中觀察到了血清病樣反應。伴隨上述反應會出現以下癥狀：發熱、皮疹、頭痛、咽喉痛、肌痛、多關節痛、手面部水腫和/或吞咽困難。這些反應會伴隨出現顯著的英夫利西單抗抗體增高、無法檢測到英夫利西單抗的血清濃度以及可能喪失藥物療效。

若出現重度過敏反應，應停用安佰特。醫院需配備治療過敏反應的藥物（例如，對乙酰氨基酚、抗組胺藥、糖皮質激素和/或腎上腺素）。

在類風濕關節炎、克羅恩病和銀屑病臨床試驗中，與規律的維持治療相比，經過一個階段停藥后，重新給予安佰特會使輸液反應的發生率增高。經過一段時間停藥后重新給予安佰特，特別是決定重新開始0、2和6周誘導方案時，應認真考慮收益-風險比。如銀屑病患者維持治療中斷，不推薦再次啟動誘導治療，應按照維持治療再次給藥。

自身免疫

使用安佰特治療可能會促使自身抗體的形成以及狼瘡樣綜合征的出現。若患者在接受安佰特治療時出現狼瘡樣綜合征征兆，則應立即停藥。

神經系統

安佰特和其它TNF抑制劑的用藥中會伴隨出現系統性脈管炎、癲癇、中樞神經系統性脫髓鞘病新發臨床癥狀或原有癥狀加重和/或出現放射學證據（包括多發性硬化、視神經炎）以及外周性脫髓鞘病（包括格林-巴利綜合征）。處方醫師應慎重考慮在出現上述神經學異常的患者中使用安佰特，并應在發生該類異常時停用安佰特。

與阿那白滯素合用

在阿那白滯素與TNFa抑制劑依那西普合用的臨床試驗中，曾觀察到嚴重感染及中性粒細胞減少癥的病例，與單獨使用依那西普相比，聯合用藥并未增加療效。根據阿那白滯素與依那西普合用發現的不良反應的性質，可推測出阿那白滯素與其它TNFa抑制劑合用可能產生類似的不良反應。因此，不建議安佰特與阿那白滯素合并使用。

與阿巴西普合用

在臨床試驗中，TNFa抑制劑與阿巴西普合用與單獨使用TNFa抑制劑相比，其感染（包括嚴重感染）的風險增加，而療效并未加強。因此，不建議安佰特與阿巴西普合用。

與其它生物制劑療法合用

尚無安佰特與其相同適應癥的其它生物制劑合用的充分信息。不建議安佰特與其具有相同適應癥的生物制劑合用，因合用可能增加感染風險。

與生物制劑療法間的轉換

應慎重從一種生物制劑轉換為另一種，因為生物活性疊加可進一步增加感染的風險。

如果更換生物制劑，需要繼續對患者進行感染的監測。

對血液系統的影響

在接受安佰特治療的患者中，己經有白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少癥和全血細胞減少癥的病例報告，某些可致死。但事件與安佰特治療的因果關系仍不明確。雖然尚未確立高危人群，但對于正在患有或者有過顯著血液學異常病史的患者，在接受安佰特治療時應慎重。建議所有的患者若在安佰特治療期間出現提示血惡液質或感染的癥狀或體征（例如，持續發熱）時，應立即尋求醫療救治。如果患者出現顯著的血液學異常，應考慮停止安佰特治療。

疫苗接種/治療用感染性制劑

在接受TNF抑制劑治療的患者中，有關活疫苗接種后的反應或者活疫苗接種后繼發性感染傳播的數據有限。活疫苗接種可能引起包括彌散性感染在內的臨床感染。建議患者不要同時接種活疫苗。妊娠期間接受過安佰特治療的女性患者的嬰兒在接種活疫苗時應慎重，因為安佰特可通過胎盤，已經于妊娠期間接受過安佰特治療的女性患者的嬰兒血清中檢測到過安佰特，持續時間最長可達6個月。

報告一例在子宮中暴露于英夫利西單抗的嬰兒出生后接受卡介苗導致彌散性卡介苗感染而死亡。建議嬰兒如在子宮中暴露于英夫利西單抗，在出生后至少6個月后方可接受活疫苗。

治療用感染性制劑的其他應用，如減毒活細菌（例如，治療腫瘤的膀胱內灌注的卡介苗）的使用也可能引起包括彌散性感染在內的臨床感染。建議不要將治療用感染性制劑與安佰特同時使用。建議所有患者在開始英夫利西單抗治療之前，接種現階段所需的所有疫苗。接種疫苗與開始英夫利西單抗治療之間的間隔應按照目前的疫苗接種指南。

其它

接受安佰特治療又接受外科手術（包括關節成形術）的患者的安全性資料有限。如計劃實施外科手術，應考慮到英夫利西單抗的半衰期較長的因素。在外科手術后應密切監測使用安佰特治療患者的感染情況，并釆取適當措施。

克羅恩病治療無效可能表明患者有頑固的纖維化狹窄，可能需要手術治療。未有證據顯示英夫利西單抗會使其惡化或引發纖維化狹窄。

安佰特與其未被認為可互換的生物類似藥的轉換或替代使用的安全性和有效性尚未確立。因此不建議安佰特與其生物類似藥之間的轉換或替代使用。


【安佰特孕婦及哺乳期婦女用藥】



育齡婦女

育齡婦女在接受安佰特治療期間必須釆取有效的避孕措施，且安佰特末次治療后至少要避孕6個月。

妊娠

在收集到的中等規模（約450例）的曾經暴露于安佰特而且己知妊娠結果的妊娠期患者中，有限數量（約230例）的婦女在妊娠早期就暴露于安佰特，但未發現對妊娠結果的不良效應。由于安佰特對TNFa的抑制作用，妊娠期間給予安佰特可能對新生兒的正常免疫應答有影響。在小鼠中使用選擇性抑制鼠TNFa活性的類似抗體進行了一項發育毒性試驗，沒有發現母體毒性、胚胎毒性或致畸性。

由于現有的臨床經驗有限，尚不能排除安佰特在妊娠期間的風險，因而不推薦妊娠婦女使用安佰特。

安佰特可通過胎盤屏障，在妊娠期間接受安佰特治療的婦女，其嬰兒在子宮中暴露于安佰特，出生后6個月仍可在血清中檢測到安佰特。因此，這些嬰兒可能會有增加感染的風險，包括可致命的彌散性感染。建議嬰兒如在子宮中暴露于安佰特，在出生后至少6個月后方可接受活疫苗。

哺乳

目前尚不清楚安佰特是否從人乳汁中分泌以及哺乳后是否會被吸收。由于人類的免疫球蛋白可經母乳分泌，因而母親在安佰特末次治療后至少6個月內應停止哺乳。

生育力

由于臨床前研究數據不足，無法做出安佰特對人類的生育力和生殖系統功能有影響的結論。

【安佰特兒童用藥】
英夫利西單抗適用于減輕兒童中重度活動性克羅病患者的體征和癥狀，同時誘導并維持臨床緩解。應當注意的是，III期試驗（REACH）的所有患者均要求維持穩定劑量的6-硫基嘌呤，硫唑嘌呤或甲氨嘌呤（見（臨床試驗））
英夫利西單抗尚未在6歲以下兒童克羅恩病患者中進行研究，尚未在其他適應癥的中國兒童患者中評價使用英夫單抗的安全性和有效性
在21例兒童克羅病患者（年齡6-17歲）中評價了英夫利西單抗單次給藥的藥代力動力學5mg/kg給藥后，音符利西單抗在兒童（6-17歲）和成人克羅恩病患者的藥代力動力學特征（包括峰濃度和谷濃度以及終末半衰期）基本相似。


【安佰特老年用藥】
尚未進行老年患者使用英夫利西單抗的特定研究
在類風濕關節炎和斑塊型銀屑病臨床試驗中，與年輕患者相比，接受英夫利西單抗的65歲及65歲以上患者（類風濕關節炎患者181例，斑塊型銀屑病患者75例）的總體療效和安全性無顯著差異，但英夫利西單抗組和安慰劑組65歲及65歲以上患者的嚴重不良反應發生率與年輕患者相比均更高。在克羅恩病，潰瘍性結腸炎，強直性脊椎炎和銀屑病關節炎研究中，65歲及65歲以上患者數量不足以確定與18-65歲之間患者的應答是否存在差異，總體而言，老年人群中感染發生率更高，接受英夫利西單抗治療的65歲及65歲以上患者的嚴重感染發生率比65水患者更高，因此在治療老年人患者時特別謹慎。

【安佰特藥物相互作用】
與阿那白滯素或阿巴西替聯用
在其它TNFa抑制劑與阿那白滯素或阿巴西普聯用的臨床試驗中，觀察到發生嚴重感染的風險增高，但未顯示臨床獲益增加，鑒于TNFa抑制劑聯合治療中所觀察到的不良反應的發生機理，聯合使用阿那白滯素或阿巴西普和其它TNFa抑制劑可能會導致類似的毒性，因此，不建議英夫利西單抗和阿那白滯素或巴西普聯合使用
與托珠單抗聯合使用
托珠單抗與生物性改善病情抗風濕藥（DMARDs）（如TNF抑制劑，包括英夫利西單抗）聯合使用，潛在發生免疫抑制的可能和感染的風險會增高。應避免托珠單抗與英夫利西單抗合用。與其它生物制劑聯用
不建議英夫利西單抗與其具有相同適應癥的其它生物制劑合用
在ASPIRE試驗的54周中，對于根據健康評定問卷評價的身體機能改善方面（表10）
英夫利西單抗全部治療組（0.7）的療效顯著優于甲氨蝶呤（0.6），此茶已具有統計學意義（p＜0.001）同時未對SF-36精神總評分產生不良影響。
英夫利西單抗不與甲氨蝶呤合用的資料有限
活動性克羅恩病
通過兩項隨機，雙盲，安慰劑對照臨床研究在653名對傳統治療無充分應答的中度至重度活動性克羅恩病患者[克羅恩病活動指數（CDAl）≥220，≤400]中評價了英夫利西單抗單劑量和多劑量的安全性和療效。試驗中允許伴隨使用穩定劑量的氨基水楊酸，糖皮質激素和/或免疫調節制劑，92％的患者繼續接受這些治療中的至少1種藥物
在一項108名患者中進行的單劑量臨床試驗中，16％（4/25）的安慰劑組患者在第4周出現臨床應答（CDAl降低≥70）.而5mg/kg英夫利西單抗組為81％（22/27）（p＜0.001，雙側檢驗，Fisher精準檢驗法）另外，4％（1/25）的安慰劑患者以及48％（13/27）的5mg/kg英夫利西單抗組患者在第4周達到臨床緩解（CDAl＜150）
羅科恩病研究l（ACCENTl）多劑量臨床試驗中，545名患者在第0周接受一次5mg/kg英夫利西單抗，第2周出現臨床應答的患者隨機分至以下三個治療組：安慰劑維持組在第2周，第6周及隨后每8周給予安慰劑;5mg/kg維持組在第2周，第6周及隨后每8周給予5mg/kg英夫利西單抗kg;10mg/kg維持組在第2周和第6周給予5mg/kg英夫利西單抗，隨后每8周給予10mg/kg英夫利西單抗。對第2周出現臨床應答的患者與未出現應答的患者分別進行隨機分組，第6周后允許糖皮質激素減量。
第2周時，57％(311/545)的患者達到臨床應答。第30周時，與安慰劑維持組相比，5mg/kg和10mg/kg維持組出現臨床緩解的患者顯著增多(表11)。
此外，在第54周，與安慰劑維持組相比，英夫利西單抗5mg/kg及10mg/kg維持組出現臨床緩解且可停止使用糖皮質激素的患者比例更大(表11)。

英夫利西單抗維持組（5mg/kg和10mg/kg）患者與安慰劑維持組相比，應打維持時間更長
在第30周和第54周，5mg/kg和10mg/kg英夫利西單抗維持組與安慰劑維持組相比，疾病特異性腸病調查問卷（lBDQ）評分較基線明顯改善，尤其是在腸道方面和系統改善方面更加明顯，而且SF-36中身體總評分也顯著改善。
在基線出現黏膜潰瘍且參與內窺鏡研究的78名患者中，第10周時，英夫利西單抗維持組13/43名患者內窺鏡檢查顯示粘膜愈合，而安慰劑組1/28名患者達到粘膜愈合。第10周出現黏膜愈合而安慰組1/28名患者達到黏膜愈合，在第10周出現黏膜愈合的英夫利西單抗治療患者中，9/12名患者在第54周也達到黏膜愈合
獲得應答但隨后失去應答的患者將可接受比原隨機分配劑量高出5mg/kg的英夫利西單抗治療。這些患者多數能對較高劑量產生應答。在第2周未出現應答的患者中59％（92/57）英夫利西單抗維持組患者在第14周出現應答，51％（39/77）安慰劑維持組患者出現應答。對于第14周未出現應答的患者，進一步治療并未帶來顯著的臨床應答。

【安佰特臨床試驗】

類風濕關節炎

經attract（合并用藥治療類風濕關節炎的抗tnf試驗）和aspire（使用安佰特治療類風濕關節炎早期發作的活性對照試驗）兩個多中心、隨機、雙盲臨床試驗，對安佰特的安全性和有效性進行了評價。在試驗中可以合并使用穩定劑量的葉酸、糖皮質激素口服制劑（≤10mg/日）和/或非甾體抗炎藥。終點的主要指標為根據美國風濕病學會（acr）標準評定癥狀和體征的減輕、預防關節結構損害和改善身體機能。

在428名活動性類風濕關節炎患者（合用甲氨蝶呤）參加的安慰劑對照attract試驗中，對第30、54和102周時的療效進行了評價。入組患者的年齡中位值為54歲，患病期中位值為8.4年，腫脹關節數和觸痛關節數中位值分別為20和31。約50％患者的身體機能為III級。患者被分為安慰劑組、3mg/kg英夫利西單抗組或10mg/kg英夫利西單抗組，分別于第0、2和6周給藥，隨后每隔4周或8周給藥。全部患者在入組前均使用6個月穩定劑量的甲氨蝶呤（劑量中位值為15mg/周），并在試驗過程中維持該穩定劑量。

Aspire試驗評價了1004名未用甲氨蝶呤的早期（患病期<3年）活動性類風濕關節炎患者在第54周的療效。入組患者年齡中位值為51歲，患病期中位值為0.6年，腫脹關節數和觸痛關節數中位值分別為19和31。全部患者在第0、2和6周以及以后每8周時接受安慰劑、3mg/kg安佰特或6mg/kg安佰特，同時合用甲氨蝶呤（在第8周前將劑量優化至20mg/周）。在上述試驗中，前3次的輸注時間應超過2小時，未出現嚴重輸液反應的患者可以將之后的輸注時間縮短，但不得少于40分鐘。

臨床療效

癥狀和體征的減輕定義為在關節腫痛方面和以下5個標準中的3個都有至少20％的改善，即Acr20。這5個標準是：醫師總體評定、患者總體評定、功能/殘疾評估、視覺模擬疼痛量表、紅細胞沉降率（esr）或c-反應蛋白（crp）。

在attract試驗中，合用甲氨蝶呤的安佰特全部劑量及療程組在54周中對癥狀和體征的改善均達到了美國風濕病學會標準的acr20（圖1）。對癥狀和體征具有統計學意義的改善（acr20）可持續至第102周。



在attract試驗中，英夫利西單抗組中達到acr50和acr70的患者多于安慰劑組（表3）。在獲得顯著療效（定義為6個月維持acr70的效果）的患者比例上，英夫利西單抗組約為10％，而安慰劑組為0％（p<0.018）。



在aspire試驗中，治療54周后，在改善患者癥狀體征達到acr20、acr50和acr70的比例上，安佰特各劑量組均顯著高于甲氨蝶呤單獨用藥組（表4）。在獲得顯著療效的患者比例上，英夫利西單抗組為15％，而甲氨蝶呤單獨用藥組為8％（p=0.003）。





放射學檢查顯示的療效

在第54周，通過放射學檢查對手部和足部的關節結構損害（侵蝕及關節腔狹窄）進行VanDerHeijde-modifiedSharp評分，該評分是對手/腕部和足部關節侵蝕數量和程度以及關節腔狹窄程度等結構損害進行評價的一種合成分數。

在attract試驗中，約80％患者有放射學對照資料，結果列于表5。在第54周獲得的具有統計學意義的防止關節損害發展的療效可持續至第102周。



在aspire試驗中，90％以上患者有至少2個可評價的放射學影像資料。在第30和54周（表6），可觀察到安佰特+甲氨蝶呤合用組和甲氨蝶呤單用組對關節損害發展的抑制效果分別為97％和86％。在維持關節免于侵蝕的效果上（表7），安佰特XxX甲氨蝶呤合用組（79％）明顯優于甲氨蝶呤單用組（57％）。在關節新生侵蝕的患者比例上（表8），安佰特XxX甲氨蝶呤合用組（47％）明顯少于甲氨蝶呤單用組（59％）。





身體機能的改善

在attract試驗的102周中，在改善身體機能方面，安佰特XxX甲氨蝶呤的各劑量/療程組的效果明顯優于安慰劑XxX甲氨蝶呤組。經簡明健康調查問卷（sf-36）對與健康相關的生活質量進行了評價。sf-36的8個次級評定并入2個總評分（身體總評分和精神總評分）。在102周中，安佰特XxX甲氨蝶呤的各劑量/療程組與安慰劑XxX甲氨蝶呤組相比，顯示了對身體總評分的明顯改善，同時未對精神總評分產生不良影響（表9）。



在aspire試驗的54周中，對于根據健康評定問卷評價的身體機能改善方面（表10），安佰特全部治療組（0.7）的療效顯著優于甲氨蝶呤組（0.6），此差異具有統計學意義（p<0.001），同時未對sf-36精神總評分產生不良影響。



安佰特不與甲氨蝶呤合用的資料有限。

活動性克羅恩病

通過2項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研宄在653名對傳統治療無充分應答的中度至重度活動性克羅恩病患者[克羅恩病活動指數（cdai）2220，S400]中評價了安佰特單劑量和多劑量的安全性和療效。試驗中允許伴隨使用穩定劑量的氨基水楊酸鹽、糖皮質激素和/或免疫調節制劑，92％的患者繼續接受這些治療中的至少1種藥物。

在一項108名患者中進行的單劑量臨床試驗中，16％（4/25）的安慰劑組患者在第4周出現臨床應答（cdai降低270），而5mg/kg安佰特組為81％（22/27）（p<0.001，雙側檢驗，fisher精確檢驗法）。另外，4％（1/25）的安慰劑組患者以及48％（13/27）的5mg/kg安佰特組患者在第4周達到臨床緩解（cdai<150）。

克羅恩病研宄I（accentI）多劑量臨床試驗中，545名患者在第0周接受一次5mg/kg安佰特，第2周出現臨床應答的患者隨機分至以下三個治療組：安慰劑維持組在第2周、第6周及隨后每8周給予安慰劑；5mg/kg維持組在第2周、第6周及隨后每8周給予5mg/kg安佰特；10mg/kg維持組在第2周和第6周給予5mg/kg安佰特，隨后每8周給予10mg/kg安佰特。對第2周出現臨床應答的患者與未出現應答的患者分別進行隨機分組，第6周后允許糖皮質激素減量。

第2周時，57％（311/545）的患者達到臨床應答。第30周時，與安慰劑維持組相比，5mg/kg和10mg/kg維持組出現臨床緩解的患者顯著增多（表11）。





此外，在第54周，與安慰劑維持組相比，安佰特5mg/kg及10mg/kg維持組出現臨床緩解且可停止使用糖皮質激素的患者比例更大（表11）。

安佰特維持組（5mg/kg和10mg/kg）患者與安慰劑維持組相比，應答維持時間更長（圖2）。在第30周和第54周，5mg/kg和10mg/kg安佰特維持組與安慰劑維持組相比，疾病特異性炎性腸病調查問卷（ibdq）評分較基線明顯改善，尤其是在腸道方面和系統改善方面更加明顯，而且Sf-36中身體總評分也顯著改善。



在基線出現黏膜潰瘍且參與內窺鏡研宄的78名患者中，第10周時，安佰特維持組13/43名患者內窺鏡檢查顯示黏膜愈合，而安慰劑組1/28名患者達到黏膜愈合。第10周出現黏膜愈合的安佰特治療患者中，9/12名患者在第54周也達到黏膜愈合。

獲得應答但隨后失去應答的患者將可接受比原隨機分配劑量高出5mg/kg的安佰特治療。這些患者多數能對較高劑量產生應答。在第2周未出現應答的患者中，59％（92/157）安佰特維持組患者在第14周出現應答，51％（39/77）安慰劑維持組患者出現應答。對于第14周未出現應答的患者，進一步治療并未帶來顯著的臨床應答。

瘺管性克羅恩病

通過2項在瘺管性克羅恩病成年患者（出現瘺管至少3個月）中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評價了安佰特的安全性和有效性。在研宄中，允許患者同時使用糖皮質激素、5-氨基水楊酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巰嘌呤和/或硫唑嘌呤。

在第1項試驗中，有94名患者在第0、2和6周接受安慰劑或安佰特治療。此項臨床試驗中觀察到5mg/kg安佰特組（p=0.002）和10mg/kg安佰特組（p=0.021）瘺管應答（在未增加藥物或手術治療的情況下，在連續至少2次隨訪中，克羅恩病患者輕壓有引流液的腸外瘺數量降低250％）的患者比例分別為68％（21/31）和56％（18/32），而安慰劑組為26％（8/31）。安佰特組患者顯效時間中位值和療效持續時間中位值分別為2周和12周。安佰特組瘺管全部愈合的患者比例為52％，而安慰劑組的比例為13％（p<0.001）。

在第2項試驗（accentIi）中，入組的患者至少有一個引流性腸外瘺（肛周、腹部）。所有患者在第0、2和6周接受5mg/kg安佰特治療。患者第14周隨機分配至安慰劑或5mg/kg安佰特維持組。患者在第14周接受維持劑量治療，隨后每8周進行一次治療，直到第46周。第10周和14周均獲得瘺管應答（瘺管應答定義與第1項試驗中相同）的患者與失去應答的患者分開進行隨機。試驗的終點為從隨機分組直至應答消失的時間。

在所有隨機分組的患者（從296名中初步納入273名患者）中，87％有肛周瘺，14％有腹瘺，8％有直腸陰道瘺。高于90％的患者曾使用過免疫抑制劑或抗生素。

第14周時，65％（177/273）的患者出現瘺管應答。安佰特維持組的應答持續時間長于安慰劑維持組（圖3）。第54周時，安佰特組無引流性瘺管的患者比例為38％（33/87），安慰劑組為22％（20/90）（p=0.002）。與安慰劑維持組相比，安佰特維持組患者存在住院次數減少的趨勢。



獲得應答但隨后失去應答的患者將可接受比原隨機分配劑量高出5mg/kg的安佰特治療。安慰劑維持組患者給予5mg/kg安佰特后，66％（25/38）出現應答，57％（12/21）的安佰特維持組患者對10mg/kg劑量出現應答。

對于第14周未出現應答的患者，進一步治療并未帶來顯著的臨床應答。

各組出現新瘺管的患者比例相似（總體上達17％），出現膿腫的患者數量相似（總體上達15％）。

兒童活動性克羅恩病

初步的有效性資料來自于一項由21名基線時cdai中位值為322的兒童活動性克羅恩病患者（年齡11~17歲）參加的多中心、劑量盲法、單劑量、隨機的藥代動力學研宄，結果顯示在劑量為1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg時，安佰特可降低疾病的活動性。單劑量給藥的臨床效果出現于1周內，cdai平均降低112分，臨床改善可持續8周，且耐受性良好。

強直性脊柱炎

一項對279例活動性強直性脊柱炎患者進行的隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照研宄評價了安佰特的安全性和有效性。患者（年齡為18~74歲）入組標準符合修訂版紐約標準對強直性脊柱炎的定義。疾病處于活動期，bath強直性脊柱炎活動性指數（basdai）評分>4且脊柱痛>4[視覺模擬評分（vas）為0~10]。研宄排除了脊柱完全強直的患者，并且禁止使用改善病情抗風濕藥（dmards）和全身用糖皮質激素。患者分別在第0、2、6、12和18周通過靜脈給予劑量為5mg/kg的安佰特或安慰劑。

強直性脊柱炎癥狀和體征的改善情況通過asas（強直性脊柱炎評估）20療效標準進行評價，在第24周，安佰特組和安慰劑組癥狀和體征改善達asas20療效的患者比例分別為60°％和18°％（p<0.001）。此改善可在第2周被觀察到，并且持續至第24周（圖4和表12）。



在第24周，安佰特組達到asas50和asas70療效的患者比例分別為44％和28％，而安慰劑組分別為9％和4％（p<0.001）。22％的安佰特組患者可達到低疾病活動狀態[4個asas評估指標均<20（分數范圍是0~100mm）]，而安慰劑組僅為1°％（p<0.001）。





與健康相關的生活質量經sf-36進行評價，與基線相比，第24周時安佰特組sf-36軀體功能總體評分改善的中位值為10.2，而安慰劑組為0.8（p<0.001）。sf-36心理健康評分，安佰特組或安慰劑組均未發生變化。

此研宄結果與一項70例強直性脊柱炎患者進行的多中心、雙盲、安慰劑對照研宄的結果相似。

斑塊型銀屑病

在評估英夫利西單抗安全性和有效性的3項隨機、雙盲、安慰劑對照研宄中，受試者為18歲及18歲以上的慢性、穩定性斑塊型銀屑病患者，其體表面積（bsa）210％且銀屑病面積和嚴重程度指數評分（pasi）212，適合系統治療或光療。點滴狀、紅皮病型或膿皰型銀屑病患者被排除。研宄期間不允許患者接受其它銀屑病治療，但在研宄開始10周之后可以在面部和腹股溝處使用弱效外用糖皮質激素。

研宄I（express）在378例適合接受光療或系統治療的斑塊型銀屑病患者中評價了英夫利西單抗的誘導和維持療法的有效性和安全性。患者在第0、2和6周輸注5mg/kg英夫利西單抗或安慰劑，隨后每8周接受一次維持治療（安慰劑組至第22周；英夫利西單抗組至第46周）。在第24周時，安慰劑組患者交叉接受英夫利西單抗誘導治療（5mg/kg），然后每8周接受一次維持治療。在46周內，最初被隨機分配為接受安佰特治療的患者繼續每隔8周使用劑量為5mg/kg的英夫利西單抗。所有治療組的基線pasi評分中位值為21，基線的靜態醫生整體評估（spga）為中度（52％的患者）、顯著（36％的患者）、重度（2％的患者）。此外，75％患者的bsa>20％。71％患者過去接受過系統治療，82％接受過光療。

研宄II（expressII）評估了835例接受安慰劑或3mg/kg和5mg/kg劑量英夫利西單抗患者的有效性和安全性。在第0、2、6周的誘導期對他們進行評估。第14周時，將每個英夫利西單抗給藥組的患者隨機分為接受維持治療的給藥組（每8周給藥一次）和按需要治療的給藥組（prn），治療持續到46周。第16周時，安慰劑組交叉至英夫利西單抗誘導治療組（5mg/kg），之后進入到每8周的維持治療（5mg/kg）。在所有治療組中，基線pasi評分中位值為18，63％患者的bsa>20％。55％的患者過去接受過系統治療，64％的患者曾接受過光療。

研宄III（spirit）評價了249例曾經接受過補骨脂素聯合紫外線照射（puva）或其它系統治療的銀屑病患者。這些患者在第0、2、6周隨機接受安慰劑或者劑量為3mg/kg或5mg/kg的英夫利西單抗治療。在26周時，spga評分為中度或顯著的患者（得分不低于3分，分數范圍是0~5分）接受隨機劑量的一次額外治療。在所有治療組中，基線pasi評分的中位值為19，基線Spga的評分是中度（62％患者）、顯著（22％）、嚴重（3％）。此外，75％患者的bsa>20％。入組研宄的患者中有114人（46％）在26周時使用了額外劑量的藥物。

在研宄I、II和III中，在第10周時主要終點為達到pasi75（pasi評分自基線改善75％）的患者比例。在研宄I和研宄III中，另一種評價結果用spga評估包括達到清除或最輕患者的比例。spga是一種包含6個類別，評分范圍從5=嚴重至0=清除來表示醫生根據厚度、紅斑和鱗屑來評估銀屑病嚴重程度。治療成功被定義為清除或最輕，包括無斑塊突起或斑塊突起很輕，皮疹呈淡紅色，<5％的斑塊上無或覆蓋細小鱗屑。

研宄II還根據相對性醫生整體評估（rpga）標準評估了達到清除或最小的患者百分比。Rpga以基線水平為基礎，它包含6個類別，評分范圍從6=嚴重至1=清除。總體病變的分級依據是皮疹面積占全身體表面積的百分比，以及厚度、鱗屑和紅斑的程度。治療成功被定義為清除或最輕，好轉的標志是表現為粉紅色或色素沉著的顯著改善（接近正常的皮膚紋理；可能存在某些紅斑），這些研宄的結果如表13所示。



研宄I里，對于銀屑病皮疹面積更廣泛且接受過光療的患者亞組，使用5mg/kg英夫利西單抗的患者有85％在第10周時達到了Pasi75，而安慰劑組的相應數據為4％。

研宄II里，對于銀屑病皮疹面積更廣泛且接受過光療的患者亞組，使用3mg/kg和5mg/kg英夫利西單抗的患者有72％和77％在第10周時達到了Pasi75，而安慰劑組的相應數據為2％。研宄II里，對于銀屑病皮疹面積更廣泛，但不能耐受光療或光療治療失敗的患者，使用3mg/kg和5mg/kg英夫利西單抗的患者有70％和78％在第10周時達到了Pasi75，而安慰劑組為2％。

在研宄II中，研宄者對3mg/kg和5mg/kg劑量組的292和297例英夫利西單抗治療患者進行了有關療效維持時間的評估。根據第10周的pasi療效和研宄地點對患者進行分層，自第14周開始，再次將安佰特治療組的患者隨機分為兩組，讓患者接受每8周維持治療或按需治療（prn）。

相對于按需治療的患者而言，每8周接受維持治療的患者在50周達到pasi75比例更高，而且每8周給藥5mg/kg組具有更好的療效。圖5顯示了這些結果。英夫利西單抗的血清濃度在第46周降到谷底，在每8周給藥組中，5mg/kg組有54％的患者達到pasi75，而3mg/kg組為36％。在每8周給藥3mg/kg的患者中，達到pasi75的患者比例低于5mg/kg給藥組，且可檢測到的血清英夫利西單抗的患者比例也較低。

產生這種現象的部分原因可能與抗體產生率較高有關。此外，對于第10周取得療效的患者，每8周輸注5mg/kg英夫利西單抗可以讓患者的療效維持更長時間。無論是每8周維持治療還是按需治療，各患者亞組的療效均有隨時間下降的現象。在研宄i為期50周的時間內，每8周使用5mg/kg英夫利西單抗的維持給藥組所取得的結果與研宄II的結果相似。



圖5：至50周PASI從基線達到≥75％改善患者的比例（患者在14周時隨機化）未曾在斑塊型銀屑病患者中評價英夫利西單抗治療超過50周的療效和安全性。
潰瘍性結腸炎
通過在接受傳統治療[口服糖皮質激素、氨基水楊酸鹽和/或免疫調節劑（6-MP、AZA）]效果不佳的中重度活動性潰瘍性結腸炎（UC）患者（Mayo評分6-12；內鏡檢查分項評分≥2）中開展的兩項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（ACT1和ACT2）評估了英夫利西單抗的安全性和有效性。允許穩定劑量的口服氨基水楊酸鹽、糖皮質激素和/或免疫調節劑合并治療。兩項研究中，患者隨機分配接受安慰劑、5mg/kg英夫利西單抗或10mg/kg英夫利西單抗，用藥時間為第0、2、6、14和22周，以及ACT1中第30、38和46周。第8周之后允許糖皮質激素減量。
表14：對第8和30周時的臨床應答、臨床緩解和粘膜愈合產生的效應ACT1和2的匯總數據



在ACT1研究中評估了截至第54周時英夫利西單抗的有效性。第54周時，合并英夫利西單抗治療組中44.9％的患者獲得臨床應答，與之相比安慰劑治療組為19.8％（p<0.001）。第54周時合并英夫利西單抗治療組中獲得臨床緩解和粘膜愈合的患者比例高于安慰劑治療組（分別為34.6％vs.16.5％，p<0.001和46.1％vs.18.2％，p<0.001）。第54周時合并英夫利西單抗治療組中獲得持續應答和持續緩解的患者比例高于安慰劑治療組（分別為37.9％vs.14.0％，p<0.001；和20.2％vs.6.6％，p<0.001）。第30周（22.3％vs.7.2％，p<0.001，匯總ACT1和ACT2數據）和第54周（21.0％vs.8.9％，p=0.022，ACT1數據）時，合并英夫利西單抗治療組中能夠在糖皮質激素停藥的同時維持臨床緩解的患者比例高于安慰劑治療組。

從基線至第54周，對ACT1和ACT2研究及延長期所做的匯總數據分析顯示，英夫利西單抗治療后潰瘍性結腸炎相關住院和外科手術減少。5mg/kg和10mg/kg英夫利西單抗治療組的潰瘍性結腸炎相關住院次數顯著低于安慰劑組（每100受試者-年的平均住院次數：21和19次vs.安慰劑組40次；分別為p=0.019和p=0.007）。5mg/kg和10mg/kg英夫利西單抗治療組的潰瘍性結腸炎相關外科手術次數也低于安慰劑組（每100受試者-年的平均外科手術次數：22和19次vs.34次；分別為p=0.145和p=0.022）。匯總ACT1和ACT2研究及延長期收集的研究藥物首次輸注后54周內任何時間接受結腸切除術的受試者比例。5mg/kg英夫利西單抗組（28/242或11.6％[無顯著差異]）和10mg/kg英夫利西單抗組（18/242或7.4％[p=0.011]）中接受結腸切除術的受試者少于安慰劑組（36/244；14.8％）。
另外一項隨機、雙盲試驗（C0168Y06）在靜脈糖皮質激素治療失敗的中重度活動性潰瘍性結腸炎且因此存在較高結腸切除術風險的住院患者（n=45）中評價了英夫利西單抗降低結腸切除術發生率的療效。5mg/kg英夫利西單抗單次給藥組的患者在研究輸注后3個月內接受結腸切除術的患者顯著少于安慰劑組（分別為29.2％vs.66.7％，p=0.017）。在ACT1和ACT2中，疾病特異性量表IBDQ和通用36項目調查短表（SF-36）均顯示有統計學意義的改善，證實英夫利西單抗可改善生命質量。


【安佰特藥理毒理】

藥理作用
英夫利西單抗溶劑形式和跨膜形TNFa以髙親和力結合，抑制TNFa與受體結合，從而使TNF失去生物活性。TNFβ（淋巴毒素a）是一種與TNFa利用相同受體的細胞因子，但安佰特并不抑制TNFβ的活性。TNFa的生物活性包括：誘導致炎細胞因子，如白介素-1和白介素（IL）-6生成；增加內皮層通透性和內皮細胞及^白細胞表達粘附分子以增強白細胞遷移；活化嗜中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的功能活性；誘生急性期反應物和其它肝臟蛋白質以及誘導滑膜細胞和/或軟骨細胞產生組織降解酶。在體外和體內試驗中，表達跨膜TNFa的細胞與安佰特結合后可被溶解。在利用人體纖維母細胞、內皮細胞、嗜中性粒細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞和上皮細胞進行的多項體外生物檢測中，安佰特均可抑制TNFa的功能活性。抗TNFa抗體可降低小絹猴結腸炎模型的疾病活動性。在鼠類膠原誘導性關節炎模型進行的試驗中，抗TNFa抗-體還可減輕滑膜炎和關節侵蝕。對由人體TNFa表達所致的多關節炎的轉基因小鼠，安佰特可預防該疾病的發生，且對己患病的小鼠，在給藥后可使被炎癥侵蝕的關節恢復。在體內試驗中，安佰特可與人體TNFa迅速形成穩定復合物，從而使TNFa失去生物活性。

在類風濕關節炎、克羅恩病和強直性脊柱炎患者的相關組織和體液中可測出高濃度的TNFa。對于類風濕關節炎，安佰特可減少炎性細胞向關節炎癥部位的浸潤；減少介導細胞粘附的分子［內皮細胞選擇素、細胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）］的表達；減少化學誘導作用［白介素8（IL-8）和單核細胞趨化蛋白（MCP-1）］及組織降解作用［基質金屬蛋白酶（MMP）1和3］。克羅恩病和類風濕關節炎患者經安佰特治療后，血清中白介素-6（IL-6）和C-反應蛋白（CRP）的水平降低。經安佰特治療的患者，其外周血液淋巴細胞在數量上和對促有絲分裂作用的增生反應（體外試驗）上，較未接受治療的患者并無顯著降低。經安佰特治療的銀屑病型關節炎患者中，其T細胞和滑膜內血管的數量下降，銀屑病皮膚病變和滑膜內巨噬細胞的數量下降。

首次給藥后，在基線期、第3天、第10周時，對損傷皮膚進行的活組織檢査表明安佰特會改變斑塊型銀屑病組織病理學特征。安佰特能降低皮膚厚度和炎癥細胞的滲入，下調淋巴細胞抗原（CLA）陽性的表皮活化炎癥細胞的表達，包括CD3-、CD4-、CD8-陽性的淋巴細胞，下調CD1陽性的表皮黑素細胞的表達。

對使用安佰特4周后結腸的組織學進行研究，顯示TNFa檢出濃度較使用前有顯著降低。克羅恩病患者使用安佰特治療后，也可觀察到炎癥反應標記物C-反應蛋白（CRP）血清濃度的顯著降低。使用安佰特后，患者體內的淋巴細胞、單核細胞和嗜中性粒細胞數量趨向正常，對外周血白細胞總數的影響極小。相對未使用安佰特治療的患者，使用安佰特治療后，患者體內的外周血單核細胞（PBMC）因刺激而增生的反應并未減少，且應激后的PBMC在產生細胞因子方面無顯著變化。對腸粘膜固有層的活體組織分析顯示安佰特可減少能表達TNFa和卩干擾素的單核細胞數量。其它組織學研究表明安佰特可減少炎性細胞向腸內病變部位的浸潤以及這些部位炎癥標記物的量。

對使用安佰特的中重度活性潰瘍性結腸炎患者，在給藥前、第8、30周進行的結腸活組織檢查表明安佰特可促使組織學上的粘膜愈合和粘蛋白表達下降。粘蛋白是組織損害的標志。使用安佰特治療8周后炎癥因子HLA-DR、CD3XxX淋巴細胞和中性粒細胞聯合明膠酶B、髓過氧化酶水平下調。

首次使用安佰特治療后最初的兩周內，中重度潰瘍性結腸炎患者的血清致炎細胞因子IL-2R、IL-6、IL-8和ICAM水平降低了。這種作用會普遍存在于首次使用安佰特治療后的第8至30周。




【安佰特藥代動力學】


成人單次靜脈輸/注英夫利西單抗3mg/kg至20mg/kg，最大血清藥物`濃度與劑量呈線性關系。穩態時的表觀分布容積與劑量無相關性，顯示安佰特主要分布于血管腔隙內。類風濕關節炎3~10mg/kg單劑量、克羅恩病5mg/kg單劑量、斑塊型銀屑病3~5mg/kg單劑量用藥的藥代動力學結果顯示，英夫利西單抗終末半衰期中位值為7.7~9.5天。

安佰特首劑^給藥后，第2和6周重復輸注得到的濃度-時間曲線與估算的結果相似。每隔4周或8周進行3mg/kg或10mg/kg重復給藥時，英夫利西單抗未出現全身性的蓄積。英夫利西單抗在抗英夫利西單抗抗體陽性患者中藥物清除率增加。使用安佰特3~10mg/kg維持劑量治療8周后，英夫利西單抗中位血清濃度約為0.5~6ug/ml，但是當患者呈安佰特的抗體陽性時無法再檢測到英夫利西單抗濃度（＜0.加g/ml）。在年齡、體重、性別亞組患者中未發現清除率和分布容積存在明顯差異。尚不清楚肝損傷或腎損傷患者中英夫利西單抗的藥物清除率或分布-容積是否存在差異。

克羅恩病或潰瘍性結腸炎的兒童（6~17歲）和成人患者給予5mg/kg安佰特，藥代動力學特征（包括峰濃度、谷濃度以及終末半衰期）大體相似。

以潰瘍性結腸炎（N=60）、克羅恩病（N=112）、幼年型類風濕性關節炎（N=117）和川崎病（N=16）患者（總體年齡范圍2月齡至17歲）的數據為基礎進行的群體藥代動力學分析提示，英夫利西單抗的總清除率未隨體重增加而線性增加。因此，以安佰特5mg/kg每8周給藥一次后，6?17歲兒童患者的中位穩態英夫利西單抗暴露水平（穩態濃度-時間曲線下面積，AUCss）預計較成人的中位穩態藥物暴露水平低約20％，在2歲至6歲以下兒童患者的中位AUCss預計較成人低約40％（這一估計是基于有限的患者人數）。

【安佰特貯藏】
于2~8℃避光保存和運輸

【安佰特包裝】
玻璃瓶裝。1瓶/盒

【安佰特有效期】
36個月

【安佰特執行標準】
YBS00732021

【安佰特批準文號】
國藥準字S20210039

【安佰特上市許可證持有人】
名稱：海生生物制藥有限公司
注冊地址：浙江省杭州市富陽區胥口鎮海正路8號

【安佰特生產企業】
企業名稱：海生生物制藥有限公司
注冊地址：浙江省杭州市富陽區胥口鎮海正路8號