化療在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)個(gè)體化治療中的地位

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/12/2 9:21:00

    2009年10月17日，禮來制藥有限公司的學(xué)術(shù)衛(wèi)星會(huì)在中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO）年會(huì)現(xiàn)場(chǎng)隆重舉行，會(huì)議特邀莫樹錦教授與周彩存教授就個(gè)體化治療浪潮中化療的地位及維持治療的價(jià)值等最新進(jìn)展作了精彩報(bào)告。在此謹(jǐn)選取會(huì)議精彩內(nèi)容與讀者共享。
    IPASS研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）一線治療EGFR突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的緩解率和無進(jìn)展生存期（PFS）優(yōu)于化療。
    但是，在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，目前能通過活檢測(cè)出EGFR突變的患者僅占10%～20%，并且一線給予化療或EGFR-TKI兩種策略哪個(gè)具有更長(zhǎng)的總生存期（OS）尚無定論。另外，對(duì)于其余約80%~90% EGFR突變陰性或突變狀態(tài)不明的患者，化療仍是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療基礎(chǔ)。
    因此，在當(dāng)前個(gè)體化治療的浪潮中，如何進(jìn)一步優(yōu)化化療的療效是值得我們深入思考的問題。香港中文大學(xué)威爾士親王醫(yī)院莫樹錦教授應(yīng)邀在本次CSCO會(huì)議上就這個(gè)問題進(jìn)行了深入探討。

含吉西他濱（健擇）一線化療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)
    目前，以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合吉西他濱（健擇）等第三代化療藥物的雙藥方案仍是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的標(biāo)準(zhǔn)一線方案。
    2005年勒卡瓦利耶（Le Chavalier）等人的薈萃分析顯示，與其他化療方案相比，吉西他濱（健擇）+順鉑（GP）方案可將疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別顯著降低12%和10%，此項(xiàng)薈萃分析充分證明，吉西他濱（健擇）/鉑類聯(lián)合方案與其他鉑類方案相比，可為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者提供具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的更長(zhǎng)OS和PFS。
    2009年格羅西（Grossi）比較了多西他賽（D）、吉西他濱（健擇）（G）、紫杉醇（P）和長(zhǎng)春瑞賓（V）4種第三代含鉑化療方案的活性，分析納入了48 項(xiàng)研究（6671例）數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，含吉西他濱（健擇）方案較其他方案可使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低14%，印證了2005年薈萃分析中GP方案的治療優(yōu)勢(shì)。

EGFR野生型或狀態(tài)不明患者的化療優(yōu)化
莫教授介紹，既往的研究發(fā)現(xiàn)，非鉑類雙藥聯(lián)合未占優(yōu)勢(shì)，三藥方案未顯著改善療效反而增加不良反應(yīng)，單藥療效不及雙藥方案，老年患者接受卡鉑治療安全性較好，但療效略遜于順鉑。因此，人們開始嘗試新的化療優(yōu)化策略，如應(yīng)用新藥物、進(jìn)行維持治療、以藥物基因組學(xué)選擇方案、化療與靶向藥物聯(lián)合等。

新型藥物

培美曲塞（力比泰）是新一代化療藥物，可拮抗葉酸代謝途徑中的3種關(guān)鍵酶。2007年，斯卡廖蒂（Scagliotti）的一項(xiàng)研究比較了吉西他濱（健擇）和培美曲塞（力比泰）分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的研究。結(jié)果顯示，兩組的生存曲線大致重合，中位OS均為10.3個(gè)月。按組織學(xué)類型預(yù)設(shè)的分層分析顯示，對(duì)于非鱗癌患者，培美曲塞（力比泰）組較吉西他濱（健擇）組的OS顯著延長(zhǎng)（11.8個(gè)月對(duì)10.4個(gè)月），這可能與腺癌患者胸苷酸合酶（TS）的表達(dá)水平顯著低于鱗癌患者、葉酸代謝可被培美曲塞（力比泰）更好地抑制有關(guān)。該研究首次證實(shí)，組織學(xué)類型對(duì)化療的療效具有預(yù)測(cè)價(jià)值。

維持治療

對(duì)一線治療后有臨床獲益的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者繼續(xù)維持治療是延緩疾病進(jìn)展，最終延長(zhǎng)患者OS的治療策略。目前JMEN研究已證實(shí)培美曲塞（力比泰）維持治療可為晚期非鱗癌患者帶來顯著的生存優(yōu)勢(shì)。

與分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用

    在Ⅲ期研究ECOG4599中，貝伐單抗聯(lián)合一線化療治療非鱗癌晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，將患者的OS從單純化療的10.3個(gè)月延長(zhǎng)至12.3個(gè)月。在AVAiL研究中，貝伐單抗與GP聯(lián)合治療非鱗癌晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者顯著改善了PFS，值得注意的是GP化療組的中位OS亦超過了13個(gè)月。
    FLEX研究顯示，一線化療聯(lián)合西妥昔單抗治療組的OS（11.3個(gè)月對(duì)10.1個(gè)月）優(yōu)于單純化療組。分層分析表明，有早發(fā)皮疹患者的OS顯著長(zhǎng)于無早發(fā)皮疹患者（15.0個(gè)月對(duì)8.8個(gè)月），提示早發(fā)皮疹可能是西妥昔單抗療效的預(yù)測(cè)因子，但對(duì)無皮疹的患者是否應(yīng)終止西妥昔單抗治療目前尚無定論。
    2009年的一項(xiàng)Ⅱ期研究FAST-ACT亦顯示，含吉西他濱（健擇）方案一線化療后序貫厄洛替尼（特羅凱）治療可顯著改善患者PFS，目前正在開展Ⅲ期臨床研究以進(jìn)一步證實(shí)。

藥物基因組學(xué)

有研究表明，ERCC1、RRM1等分子的表達(dá)水平與化療療效有一定相關(guān)性，但尚缺乏可重復(fù)的檢測(cè)手段和標(biāo)準(zhǔn)值，用于化療方案篩選的價(jià)值也缺乏前瞻性臨床研究證實(shí)，臨床尚需時(shí)日。

EGFR突變患者的化療及靶向治療次序
在IPASS研究中，外顯子19缺失的EGFR突變患者接受化療和吉非替尼（易瑞沙）治療的緩解率差異較大（43.2%對(duì)84.4%），而L858R的EGFR突變患者的緩解率則無明顯差異（53.2%對(duì)60.9%）。可見，EGFR突變患者亦具有異質(zhì)性，一線接受EGFR-TKI的獲益程度也不盡相同。
莫教授強(qiáng)調(diào)，對(duì)于EGFR突變患者，是先接受一線化療還是先接受EGFR-TKI治療，哪種治療順序更優(yōu)？目前尚無定論。SATURN研究顯示，EGFR突變患者經(jīng)一線化療后再接受厄洛替尼（特羅凱）維持治療的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大幅度下降。正在開展的AFFIRM研究將不吸煙的腺癌患者隨機(jī)分入培美曲塞（力比泰）+順鉑化療序貫吉非替尼（易瑞沙）治療組和一線吉非替尼（易瑞沙）治療組，該項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)可能回答EGFR突變患者化療和靶向治療的優(yōu)化順序及化療對(duì)EGFR突變患者的治療價(jià)值。