索坦(蘋果酸舒尼替尼)治腎癌的新進展

    在2008年4月12日舉辦的全國泌尿男生殖系統腫瘤學術會議輝瑞制藥公司衛星會上，在中華醫學會泌尿外科學分會現任主任委員那彥群教授和候任主任委員葉章群教授主持下，臺北榮民總醫院泌尿外科張延驊教授發表了關于舒尼替尼（索坦）在腎癌治療中新進展的演講。

　　一項比較舒尼替尼和α干擾素（IFN-α）的關鍵性Ⅲ期研究（n=750）結果顯示，與IFN-α相比，舒尼替尼顯著延長患者的無進展生存期（PFS）中位，PFS分別為11、0個月和5、1個月（P<0、001），同時舒尼替尼組患者的客觀緩解率（ORR）也顯著高于IFN-α組（39% 對 8%，P<0、001）。另外，舒尼替尼組患者報告的生活質量也顯著好于IFN-α組。基于該項研究結果，歐洲泌尿外科學會和美國國立癌癥綜合網絡（EAU/NCCN）兩大指南以最高級別推薦舒尼替尼用于晚期腎細胞癌的一線治療（Ⅰ類證據）。

　　轉移性腎細胞癌（MRCC）對化療高度抗拒，免疫治療是MRCC傳統的標準治療方法，但療效十分有限。近年來隨著研究的深入，新的分子靶向藥物不斷問世， 惡性腫瘤的治療也隨之進入了分子靶向時代。

　　腎細胞癌是一種具有獨特的分子發病機制的惡性腫瘤，其發病的分子機制涉及VHL腫瘤抑制復合物由于基因突變導致其功能喪失，使下游HIF1α、HIF2α積聚，致使血管內皮生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）等蛋白過表達。在分別與相應受體結合后，VEGF作用于血管內皮細胞導致血管通透性增加，PDGF作用于外膜細胞、成纖維細胞或血管平滑肌細胞導致血管形成，二者均可促進細胞的存活、增殖和遷移，在MRCC的發病和進展中起重要作用。

　　舒尼替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠阻斷VEGF、PDGF的功能，有很強的抗血管生成作用，而且能抑制腫瘤細胞增殖。隨著研究證據的不斷增多，舒尼替尼等分子靶向藥物已經成為今后腫瘤治療的發展方向。

　　基于Ⅲ期隨機臨床試驗結果

　　全球兩大指南以最高級別推薦舒尼替尼用于晚期腎細胞癌一線治療

　　研究設計

　　舒尼替尼Ⅲ期臨床試驗，是隨機開放國際性多中心研究，共入組750例既往未接受過全身治療的轉移性腎透明細胞癌患者，隨機接受舒尼替尼或IFN-α（各350例）一線治療，舒尼替尼仍然采用50 mg/d、用藥4周停藥2周的方案，IFN-α則采用900萬IU、1周3次皮下注射，主要終點為PFS，次要終點為總生存期（OS）、ORR、安全性和患者主訴的預后。同時以乳酸脫氫酶水平[<1、5×正常上限（ULN）或>1、5×ULN]、ECOG PS 0或1、原發灶是否手術等因素對患者分層，進行多因素分析。該研究結果發表在2007年《新英格蘭醫學雜志》，美國臨床腫瘤學會（ASCO）2007年年會又對該結果進行了更新報道。

　　療效分析

　　對入組患者分析顯示（表1），舒尼替尼和IFN-α兩組患者平均年齡均約60歲，約90%接受了原發灶手術切除，ECOG PS和MSKCC危險因素水平及其他指標也都相似。以實體瘤療效評價標準（RECIST）為標準評估患者最佳反應率，舒尼替尼組由研究者評估的ORR為 46%，疾病穩定（SD）率為41%，二者相加的臨床獲益率約為87%，獨立評估的ORR、SD也分別為39%和40%。IFN-α組由研究者和獨立中心評估的ORR則分別僅為12%和8%。獨立評估的舒尼替尼與IFN-α組的PFS分別為11、0個月和5、1個月，舒尼替尼明顯延長了PFS，差異有顯著的統計學意義。

    預后因素

　　患者的預后危險因素同樣可影響治療的結果，因此在治療腎細胞癌時應將其納入考慮范圍。MSKCC模型中基于生存預測因素將患者分為3個危險組：低危、中危和高危組。舒尼替尼隨機Ⅲ期研究中位PFS數據的分析顯示（表2），對于所有MSKCC危險分組的患者，舒尼替尼治療獲益均大于IFN-α治療。此外，隨著列線圖的發展，可根據更多的危險因素（不僅是MSKCC模型中包含的危險因素）對患者的預后進行個體化預測。這將有助于進一步改進治療選擇的過程。對分子靶點了解增多，將影響未來對患者的分層及治療。

　　安全性

　　舒尼替尼常見的不良反應包括：疲勞、胃腸道癥狀（惡心、腹瀉、嘔吐）及手足綜合征。不良反應嚴重度多為1~2級，并且可通過調整舒尼替尼劑量或常規治療緩解。不良反應處理的實用策略可降低不良反應的嚴重程度及其對患者的影響。治療共病、教育患者使其對不良反應的發生及治療有所了解、加強醫患互動均能使患者從治療中持續獲益。

　　總之，Ⅲ期臨床試驗表明，對于初治的MRCC，無論是客觀有效率（39%對8%）還是PFS（11、0個月對5、1個月），舒尼替尼治療組都優于IFN-α治療組。結合之前研究結果，舒尼替尼治療腎細胞癌有確定的證據支持，能夠改善PFS和患者生活質量，提示舒尼替尼可以作為MRCC一線治療的新參考標準。目前舒尼替尼已同時被EAU及NCCN推薦為晚期腎細胞癌治療的一線藥物。

　　兩項Ⅱ期臨床研究結果支持舒尼替尼用于MRCC 二線治療

　　014研究和1006研究是在MRCC患者中進行的安慰劑對照的舒尼替尼二線治療Ⅱ期獨立、多中心臨床研究，包括細胞因子基礎治療失效后或不能耐受的患者，ECOG PS為0或1、014研究和1006研究分別入組63例和106例患者，舒尼替尼采用50 mg/d、用藥4周停藥2周方案。

　　中期結果顯示，兩項研究中基于RECIST的ORR分別為36、5%和25%， SD持續3個月以上的患者也分別有28%和23%。由研究人員評估的總反應率包括完全反應和部分反應（CR+PR）的患者占42%，SD持續3個月以上的患者有24%，因此60%以上患者可以從舒尼替尼治療中受益。

　　ASCO 2007年年會發布的上述兩項研究的更新結果表明，患者ORR為45%，中位PFS和OS分別為 8、4個月和22、3個月，中位緩解持續時間為11、6個月，有48%患者生存超過2年。使用舒尼替尼時間最長的患者PR超過了3年，甚至有1例患者CR超過2年。

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