全可利-----治療肺動脈高壓的雙重內皮素受體拮抗劑

    波生坦為一種雙重的內皮素受體拮抗劑，通過直接拮抗在CTD相關PAH發病中起重要作用的內皮素而發揮作用。一項包括66例WHO心功能III級或IV級（44例波生坦組，22例安慰劑組）CTD相關PAH病人的隨機雙盲研究顯示：與安慰劑相比，波生坦可以顯著提高病人的活動能力。16周時波生坦組44例病人的6分鐘步行距離平均增加19.5米，而安慰劑組22例病人的6分鐘步行距離較基線平均下降2.6米。進一步的證據表明，波生坦不僅可以改善病人臨床癥狀和血流動力學參數，而且可以顯著提高病人的生活質量和生存時間。安倍生坦為選擇性內皮素A受體拮抗劑，通過對124例CTD相關PAH的研究發現：安倍生坦治療2年患者的6分鐘步行距離得到改善，延緩了患者的臨床惡化時間，延長了患者的生存率。

    內皮素受體拮抗劑、前列環素類似物及磷酸二脂酶-5抑制劑均可以有效治療CTD相關PAH。對于單一靶向藥物治療無效的病人或者病情危重的病人，可以考慮以上兩種甚至三種藥物的聯合治療。目前已經有資料顯示在西地那非單藥治療無效的病人中，聯合波生坦可以使病人的臨床癥狀和血流動力學參數得到改善；同樣也有數據提示經波生坦單藥治療無效的病人中，聯合西地那非也可以使病人的臨床癥狀和血流動力學參數得到改善。
【藥品名稱】
商品名：全可利
通用名：波生坦片
英文名：Bosentan Tablets

【成份】
波生坦 Bosentan

【性狀】
本品為橙白色薄膜衣片。

【適應癥】
本品用于治療WHO III期和IV期原發性肺高壓病人的肺動脈高壓，或者硬皮病引起的肺高壓。

【用法用量】
本品初始劑量為1天2次，每次62.5 mg，持續4周，隨后增加至維持劑量125 mg，1天2次，高于1天2次，1次125 mg的劑量不會帶來足以抵消肝臟損傷風險的益處。可在進食前或后，早、晚服用本品。
腎功能受損病人 ：腎功能受損對本品藥代動力學的影響很小，不需要做劑量調整。
老年人 ：本品的臨床研究沒有包括足夠的年齡在65歲及大于65歲的病人并測定他們的反應是否與年輕病人相同，通常來說，因為腎和/或心臟功能下降，有伴隨疾病、其他藥物治療，尤其有肝功能降低，所以老年病人的劑量應該慎重選擇。
肝臟損害病人 ：肝臟輕度損害病人應慎用本品，中度和重度肝臟損害病人嚴禁使用。
治療中止 ：沒有在推薦劑量下肺動脈高壓病人突然中止使用本品的經驗。為了避免臨床突然惡化，應緊密監視病人，在停藥前的3-7天應將劑量減至一半。

【藥物過量】
本品在健康志愿者中單次給藥2400 mg，病人持續2個月給予劑量2000 mg/天，沒有任何主要臨床癥狀。最主要的副作用是輕度到中度頭疼。在環孢素A藥物相互作用研究中，劑量500和1000 mg的本品與環孢素A共同使用時，初始血液谷濃度增加30倍，結果導致嚴重頭疼、惡心和嘔吐，但沒有出現嚴重不良事件。觀察到輕微的血壓降低和心率增加。沒有超過上述劑量藥物過量研究。嚴重過量可能導致低血壓，須要給予積極的心血管支持治療。

【服藥與進食】
服藥不受進食影響

【禁忌】
以下病人禁用本品 ：
1、對于本品任何組分過敏者 ；
2、懷孕或者可能懷孕者，除非采取了充分的避孕措施，在動物中報道有胎兒畸形 ；
3、中度或嚴重肝功能損害和/或肝臟轉氨酶，即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶的基線值高于正常值上線的3倍（ULN），尤其是4、總膽紅素增加超過正常值上限的2倍 ；
5、伴隨使用環孢素A者 ；伴隨使用格列本脲者。

【警告】
肝功能 ：波生坦伴隨可逆性、劑量相關的天冬氨酸轉氨酶（AST）和丙氨酸轉氨酶（ALT）增加，在某些病例中還伴隨膽紅素升高。肝酶升高通常在開始治療前16周內出現，然后在數天至9周內恢復到治療前水平，或者減少劑量或者停藥后自動恢復。
在治療前需檢測肝臟轉氨酶水平，隨后最初12個月內每個月檢測1次，以后4個月1次。

先前存在肝臟損傷 ：在以下病人中，中度或嚴重肝損傷和/或肝臟轉氨酶即天冬氨酸轉氨酶（AST）和/或丙氨酸轉氨酶（ALT）的基線值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其當總膽紅素增加超過正常值上限2倍，禁用本品。

【注意事項】
如果病人系統收縮壓低于85 mmHg，須慎用本品。

血液學變化 ：用本品治療伴隨劑量相關的血紅蛋白濃度降低（平均0.9 g/dl），可能是由于血液的稀釋，多數在本品治療開始的數周內觀察到，治療4-12周后穩定，一般不需要輸血。建議在開始治療前、治療后第1個月和第3個月檢測血紅蛋白濃度，隨后每3個月檢查1次，如果出現血紅蛋白顯著降低，須進一步評估來決定原因以及是否需要特殊治療。
體液潴留 ：嚴重慢性心臟衰竭的病人用本品治療伴隨住院率升高，因為在本品治療的前4-8周慢性心臟衰竭惡化，可能是體液潴留的結果。建議監測病人體液潴留的癥狀（例如體重增加），出現癥狀后，建議開始用利尿劑或者增加正在使用利尿劑的劑量，建議在開始本品治療前，對體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。

肝臟轉氨酶升高病人的處理 ：
ALT/AST水平>3及≤5 ULN，治療和監測的建議如下 ：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監測1次轉氨酶水平。如果轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續或者再次使用波生坦（見再次治療）。
ALT/AST水平>5及≤8 ULN，治療和監測的建議如下 ：再做一次肝功能檢驗證實，如果證實，減少每日劑量或者停止治療，至少每2周監測一次轉氨酶水平。一旦轉氨酶恢復到治療前水平，考慮繼續或者再次使用波生坦（見再次治療）。
ALT/AST水平>8 ULN，治療和監測建議如下 ：必需停止治療，不考慮再使用波生坦。在轉氨酶升高，伴隨有肝臟損傷的臨床癥狀（例如 ：惡心、嘔吐、發熱、腹痛、黃疸，或者罕見嗜睡或疲勞）或者膽紅素升高超過正常值上限水平2倍時，治療必需停止，不考慮使用波生坦。
再次治療 ：僅當本品治療的潛在益處高于風險，而且轉氨酶位于正常值內，才考慮再次使用波生坦，本品以開始的劑量再次使用，轉氨酶必須在再次使用后3天內進行檢測，過2周后再檢測，隨后根據以上建議進行。

【兒童用藥】
還沒有建立波生坦在兒童中的安全性和有效性，不建議用于兒童。
老年患者用藥
年齡65歲或以上病人有限的臨床經驗表明，老年人和年輕人對藥物的反應沒有差異，但應考慮老年人肝功能低下的可能性（見用法用量）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
波生坦被認為對人體具有潛在致畸性。當給予大鼠≥60 mg/kg/日（人口服治療劑量2倍，每次125 mg，每日2次，基于mg/m2）時，波生坦顯示有致畸性，在大鼠的胚胎毒性研究中，波生坦表現出劑量相關的致畸性作用，包括頭部、臉部和主要血管畸形。劑量高達1500 mg/kg/日時，在家兔中沒有觀察到出生缺陷 ；但其血漿濃度低于大鼠的血漿濃度，波生坦誘導的畸形和內皮素-1基因剔除小鼠和以其它內皮素受體拮抗劑治療的動物中所觀察到的畸形相似，表明這些藥物有類致畸性效應。沒有對孕婦進行研究。在本品治療前必須排除妊娠，之后必須采用充分的避孕措施防止妊娠。（見藥物相互作用 ：激素避孕藥）。
尚不清楚本品是否分泌進入人乳汁，因為大多數藥物都分泌到乳汁中，應建議服用波生坦的哺乳婦女停止哺乳。

【不良反應】
在安慰劑對照研究中，165名肺動脈高壓病人每日接受本品250 mg(n=95)以及500 mg(n=70)。對667名肺動脈高壓或者其他癥狀病人進行安慰劑對照和開放研究中，獲得本品的安全性數據，劑量高達給予肺動脈高壓推薦劑量的8倍，治療期為1天到4.1年。在推薦的維持劑量125 mg bid，本品治療的肺動脈高壓病人中發生率超過1%的不良事件如下，不考慮藥物因果（安慰劑組n=80例 ；本藥組n=95例）。
所有身體系統至少具有1次不良事件的總病人數在安慰劑組有75例（94%） ；本藥組有90例（95%）。
總不良事件數在安慰劑組有316例 ；本藥組有317例。

1、全身
疲勞 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
類流感病 ：本藥組有3例（3%）。
流感 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有2例（2%）。
昏睡 ：本藥組有2例（2%）。
牙疼 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。

2、心血管系統
心房纖維性顫動 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
心動過緩 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
心衰 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有3例（3%）。
胸痛 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有6例（6%）。
水腫 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有4例（4%）。
水腫-下肢 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有8例（8%）。
水腫-外周 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
發紅 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有9例（9%）。
血壓過低 ：安慰劑組有3例（4%） ；本藥組有6例（6%）。
心悸 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有5例（5%）。
肺高壓惡化 ：安慰劑組有16例（20%） ；本藥組有6例（6%）。
昏厥 ：安慰劑組有7例（9%） ；本藥組有6例（6%）。

3、神經系統
頭暈 ：安慰劑組有13例（16%） ；本藥組有10例（11%）。
頭疼 ：安慰劑組有16例（20%） ；本藥組有20例（21%）。
視覺模糊 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有3例（3%）。

4、胃腸系統
腹痛 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有3例（3%）。
上腹部痛 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
腹部腫脹 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
便秘 ：安慰劑組有3例（4%） ；本藥組有3例（3%）。
腹瀉 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有5例（5%）。
口干 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有3例（3%）。
消化不良 ：本藥組有4例（4%）。
腸梗阻 ：本藥組有2例（2%）。
惡心 ：安慰劑組有11例（14%） ；本藥組有9例（9%）。
直腸出血 ：本藥組有4例（4%）。
嘔吐 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有2例（2%）。

5、肝功能
肝功能異常 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有4例（4%）。

6、肌肉骨骼
關節痛 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有7例（7%）。
背痛 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有4例（4%）。
肌肉痙攣 ：安慰劑組有3例（4%） ；本藥組有4例（4%）。
四肢疼痛 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有2例（2%）。

7、紅細胞
貧血 ：本藥組有2例（2%）。
紅細胞壓積減少 ：本藥組有2例（2%）。

8、呼吸系統
急性支氣管炎 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
支氣管炎 ：安慰劑組有7例（9%） ；本藥組有7例（7%）。
咳嗽 ：安慰劑組有8例（10%） ；本藥組有5例（5%）。
呼吸困難 ：安慰劑組有8例（10%） ；本藥組有4例（4%）。
鼻出血 ：安慰劑組有5例（6%） ；本藥組有5例（5%）。
咯血 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
鼻咽炎 ：安慰劑組有6例（8%） ；本藥組有10例（11%）。
鼻塞 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
肺炎 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
竇炎 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有7例（7%）。
呼吸道感染 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有4例（4%）。
下呼吸道感染 ：安慰劑組有2例（3%） ；本藥組有2例（2%）。
上呼吸道感染 ：安慰劑組有9例（11%） ；本藥組有11例（12%）。
氣喘 ：本藥組有2例（2%）。

9、皮膚和附器紊亂
挫傷 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有3例（3%）。
眼刺激 ：本藥組有2例（2%）。
嘴潰瘍 ：本藥組有3例（3%）。
瘙癢 ：本藥組有4例（4%）。
皮膚潰瘍 ：本藥組有2例（2%）。

10、泌尿系統
膀胱炎 ：安慰劑組有1例（1%） ；本藥組有2例（2%）。
尿路感染 ：安慰劑組有4例（5%） ；本藥組有3例（3%）。

在肺動脈高壓和其它疾病的本品安慰劑對照研究中，共677名病人接受本品治療，288名病人接受安慰劑治療，劑量范圍為每天100-2000 mg，治療期為4周至6個月，本品治療病人中發生率高于1%的不良事件如下，不考慮藥物因果（安慰劑組n=288例 ；本藥組n=677例）。
所有身體系統至少具有1次不良事件的總病人數在安慰劑組有220例（76%） ；本藥組有529例（78%）。
總不良事件數在安慰劑組有840例 ；本藥組有1591例。
心衰 ：安慰劑組有64例（22%） ；本藥組有120例（18%）。
頭痛 ：安慰劑組有37例（13%） ；本藥組有107例（16%）。
頭暈 ：安慰劑組有39例（14%） ；本藥組有80例（12%）。
低血壓 ：安慰劑組有22例（8%） ；本藥組有46例（7%）。
潮紅 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有45例（7%）。
肝功能異常 ：安慰劑組有62例（2%） ；本藥組有40例（6%）。
下肢水腫 ：安慰劑組有4例（1%） ；本藥組有32例（5%）。
上呼吸道感染 ：安慰劑組有18例（6%） ；本藥組有32例（5%）。
惡心 ：安慰劑組有30例（10%） ；本藥組有31例（5%）。
腹瀉 ：安慰劑組有18例（6%） ；本藥組有30例（4%）。
胸痛 ：安慰劑組有20例（7%） ；本藥組有27例（4%）。
呼吸困難 ：安慰劑組有14例（5%） ；本藥組有26例（4%）。
咳嗽 ：安慰劑組有13例（5%） ；本藥組有26例（4%）。
鼻咽炎 ：安慰劑組有10例（3%） ；本藥組有23例（3%）。
貧血 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有23例（3%）。
昏厥 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有20例（3%）。
流感 ：安慰劑組有14例（5%） ；本藥組有20例（3%）。
視覺模糊 ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有20例（3%）。
支氣管炎 ：安慰劑組有10例（3%） ；本藥組有19例（3%）。
尿路感染 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有18例（3%）。
心悸 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有18例（3%）。
背痛 ：安慰劑組有8例（3%） ；本藥組有17例（3%）。
水腫 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有16例（2%）。
嘔吐 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有16例（2%）。
便秘 ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有15例（2%）。
心絞痛 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有15例（2%）。
關節痛 ：安慰劑組有10例（3%） ；本藥組有14例（2%）。
疲勞 ：安慰劑組有12例（4%） ；本藥組有14例（2%）。
異常疼痛 ：安慰劑組有11例（4%） ；本藥組有13例（2%）。
發熱 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有13例（2%）。
體位性低血壓 ：安慰劑組有14例（5%） ；本藥組有13例（2%）。
瘙癢 ：本藥組有12例（2%）。
下呼吸道感染 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
竇炎：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
鼻出血 ：安慰劑組有5例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
痛風 ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
四肢疼痛 ：安慰劑組有7例（2%） ；本藥組有12例（2%）。
肺炎：安慰劑組有2例（1%） ；本藥組有11例（2%）。
消化不良 ：安慰劑組有3例（1%） ；本藥組有11例（2%）。
注意 ：病人數量包括肺動脈高壓病人和其他癥狀病人，在某些安慰劑對照研究中，使用高于推薦治療肺動脈高壓的劑量，本品治療的病人比安慰劑組的病人發生率高的不良事件為頭疼、潮紅、肝功能異常、貧血和下肢水腫。
本品治療病人中發生率低于1%的不良事件為 ：堿性磷酸酶增加、過敏性休克、厭食、腹水、哮喘、房室完全阻滯、血尿素增加、支氣管痙攣、心跳停止、中樞神經系統阻抑、腦血管病、胸痛（非心臟）、凝血時間延長、凝血時間縮短、結膜炎、膀胱炎、脫水、皮炎、注意力失調、皮膚干燥、十二指腸潰瘍、排尿困難、瘀斑、濕疹、嗜酸性細胞計數增加、鼻出血、紅斑、眼炎、情緒激動、氣脹、胃腸炎、糖耐受量受損、痛風、血尿、咯血、輕偏癱、腦積水、高血糖、感染、失眠、腸梗阻、過敏、乳酸脫氫酶增加、疲勞、性欲增加、易排便、情緒不寧、嘴潰瘍、肌肉痙攣、顫搐、肌肉骨骼疼痛、心肌梗塞、鼻充血、夢魘、疼痛、恐慌、感覺異常、外周局部出血、畏光、肺炎、腎衰、腎功能不全、呼吸抑制、呼吸衰竭、不寧腿綜合征、負重感、顫抖、皮膚變色、嗜睡、痰液增加、Stevens-Johnson綜合征、蛛網膜下腔出血、出汗增加、心動過速、口渴、血小板減少、耳鳴、震顫、尿頻、尿深、尋麻疹、迷走發射、心室心率失常、心動過速、眩暈、虛弱、體重降低以及眼球干燥。
實驗室異常 ：安慰劑對照研究中，丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）高于正常上限值3倍的發生率在本品治療病人中為11%（n=685），在安慰劑治療組中為2%(n=280)。95名肺動脈高壓病人接受本品125 mg bid治療，12%病人的ALT和AST和AST增加3倍 ；70名肺動脈高壓病人接受本品250 mg bid治療，14%病人ALT和AST增加3倍。在接受125 mg bid治療病人中，2%病人ALT和AST增加8倍 ；接受250 mg bid治療病人中，7%病人ALT和AST增加8倍。膽紅素升高至超過正常值上限的3倍，與本品治療的658名病人中的2名（0.3%）轉氨酶升高有關。
本品引起的ALT和AST升高是劑量相關的，發生于治療的早期，偶爾晚期發生。通常進展緩慢，無典型癥狀，當治療中斷或者停止后是可逆的。持續用本品治療，轉氨酶升高也可能自然逆轉。
在所有使用本品的安慰劑對照試驗中，治療組6.2%的病人和安慰劑組2.9%的病人出現顯著血紅蛋白降低（比基線值降低超過15%，且<11 g/dl）。在125和250 mg bid劑量治療的肺動脈高壓病人中，3%的病人血紅蛋白顯著減少，安慰劑對照組為1%。
觀察到治療組57%的病人和安慰劑組29%的病人血紅蛋白濃度至少下降1 g/dl。血紅蛋白降低至少1 g/dl的病人中，80%的病人血紅蛋白減少出現在本品治療的前6周。
治療組68%的病人和安慰劑組76%病人的血紅蛋白濃度在治療期間保持在正常范圍，還不清楚血紅蛋白變化的原因，但并沒有出血、溶血或者骨髓毒性。
建議在治療后的第1和第3個月以及隨后每隔3個月檢查血紅蛋白濃度。
體液潴留 ：在安慰劑對照研究中，1611名嚴重慢性心衰病人接受本品治療，治療期平均1.5年，在研究中，發現以前肺動脈高壓研究中沒有觀察到的新的安全性結果。由于慢性心衰惡化而導致早期入院率增加，本品和安慰劑組間的死亡率沒有差異，在研究末期，本品和安慰劑組病人間的總體入院人數或死亡率均沒有差異，本品治療的前4-8周中觀察到的入院率增加可能是由于體液潴留的結果。在試驗中，下面這些癥狀表明體液潴留 ：早期體重增加、血紅蛋白濃度降低、血紅蛋白濃度降低和腿水腫發生率增加。
在肺動脈高壓病人的安慰劑對照試驗中，外周水腫和血紅蛋白濃度降低，沒有因臨床惡化而很早入院的證據。
建議監測病人的體液潴留癥狀（例如體重增加）。建議在出現體液潴留時采用利尿劑治療，或者增加正在使用的利尿劑劑量。建議在本品治療前，對有體液潴留癥狀的病人用利尿劑治療。

【藥物相互作用】
細胞色素P450系統 ：波生坦對細胞色素P450同工酶CYP 1A2、CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 2C19和CYP 2D6沒有相關的抑制作用。本品不會增加這些酶所代謝藥物的血漿濃度。
波生坦是CYP 3A4和CYP 2C9的輕微至中度的誘導劑，伴隨使用本品時，被這2種酶代謝的血漿濃度可能降低。
華法令 ：伴隨使用本品，500 mg每日2次，可使S-華法令和R-華法令的血漿濃度降低大約30%。長期接受華法令治療的肺動脈高壓病人服用本品125 mg bid，對凝血時間/INR沒有臨床顯著的影響。對華法令無須另外調整劑量，但建議進行常規INR監測。
辛伐他汀和其它他汀 ：伴隨使用本品時會降低辛伐他汀和其它主要活性β-氫氧基酸代謝物的血漿濃度，大約50%。本品的血漿濃度不受影響。本品也降低其他主要受CYP 3A4代謝的他汀類的血漿濃度，對于這些他汀類，須考慮他汀功效下降。
格列本脲 ：在接受格列本脲伴隨治療的病人中觀察到轉氨酶升高的風險。因此，禁止本品和格列本脲聯合使用，因考慮用其它替代的降血糖藥物（見禁忌）。聯用本品可使格列本脲的血漿濃度降低約40%。本品的血漿濃度也降低約30%。本品也可能降低其他主要由CYP 2C9和CYP 3A4代謝的降血糖藥物的血漿濃度。使用這些藥物病人，須考慮血糖失控的可能性。
酮康唑 ：本品和酮康唑伴隨使用可使本品的血漿濃度增加大約2倍。無需劑量調整，但應考慮本品作用增加。
尼莫地平、地高辛、洛沙坦 ：本品和地高辛和尼莫地平之間沒有藥代動力學的相互作用。洛沙坦對本品血漿水平沒有影響。
環孢素A ：伴隨使用本品可使血液中環孢素的濃度降低大約50%，聯用本品的初始谷濃度比單獨使用時高大約30倍。但在穩態時，本品的血漿濃度僅僅高出3-4倍。禁止本品和環孢素A聯用。
沒有進行他克莫司的藥物相互作用的研究，但可預計有相似的相互作用，建議避免將本品和他克莫司伴隨使用。
激素避孕藥 ：沒有進行與口服、注射或者植入避孕藥的特殊相互作用研究。許多這類藥物被CYP 3A4代謝，當與本品聯用時有避孕失敗的可能性，因此應采用另外或者替代的避孕方法。
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【FDA妊娠分級】
X級: 對動物和人類的藥物研究或人類用藥的經驗表明，藥物對胎兒有危害，而且孕婦應用這類藥物無益，因此禁用于妊娠或可能懷孕的患者。

【貯藏/有效期】
室溫保存，15-30°C。有效期48個月。

【藥理作用】
本品是一種雙重內皮素受體拮抗體，具有對ETa和ETb受體的親和作用。波生坦可降低肺和全身血管阻力，從而在不增加心率的情況下增加心臟輸出量。
神經激素內皮素是一種有力的血管收縮素，能夠促進纖維化、細胞增生和組織重構。在許多心血管失調疾病，包括肺動脈高壓，血漿和組織的內皮素濃度增加，表明內皮素在這些疾病中起病理作用。在肺動脈高壓，血漿內皮素濃度與預后不良緊密相關。
波生坦是特異性內皮素受體，波生坦與ETa和ETb受體競爭結合，與ETA受體的親和力比與ETb受體的親和力稍高。在動物肺動脈高壓模型中，長期口服波生坦能減少肺血管阻力、逆轉肺血管和右心室肥大，在動物肺纖維化模型中，波生坦能減少膠原沉積。
【臨床試驗】 32名原發性肺高壓（PPH）或硬皮病引起的肺動脈高壓（SSc/PAH）病人，WHO III期或IV期，隨機接受雙盲波生坦或者安慰劑治療，已有的PPH或者SSc/PAH的治療中加入研究藥物（口服血管舒張劑、抗凝劑、利尿劑、心臟糖苷和/或吸氧，但在研究前3個月或研究中不得接受前列腺環素治療）。病人服用62.5 mg波生坦或者等量的安慰劑，每日2次，共4周。然后在試驗剩下時間，給予波生坦125 mg或等量安慰劑，每日2次。
在12周進行主要評估，病人隨訪至28周。
本品治療同步行距離的明顯增加密切相關，主要的療效為6分鐘步行距離測試。在12周，波生坦組比基線平均值增加70.1±12.3米（95%的置信區間[CL]=44.5，95.6）。安慰劑組平均值減少5.8±36.3米（95%置信區= - 85.6，75.2）。波生坦治療的效果，步行距離平均值增加為75.9±31.0米(95%CL=12.5，139.2 ；t-檢驗，p=0.0205)。
從基線到12周，波生坦組與安慰劑組相比，肺動脈壓力（PAP）/心臟指數（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房壓力(RAP)和肺毛細血管模壓(PCWP)有明顯改善。

本品治療的9個病人中（42.8%），肺高動脈壓WHO分期從III期提高到II期，在安慰劑組，1名病人（9.1%）從III期提高到II期。2名病人（18.1%）從III期惡化到IV期。在研究中，接受本品治療的病人沒有功能分期惡化。
在該研究中，另外進行了一個臨床惡化前分析（終點定為死亡、肺移植或由于臨床惡化退出）。安慰劑組3名病人由于臨床惡化退出（不一定是WHO分期改變），而波生坦組則沒有退出病人。
在步行試驗中測量的最大呼吸困難平均分數表明，與安慰劑組相比，波生坦組有所改善，在波生坦組病人平均分數下降0.19，但在安慰劑組增加1.36。
雙盲研究中，所有波生坦治療的病人和8名安慰劑治療的病人都進入開放性擴大研究，經過1年的治療后，先用波生坦治療的病人保持其療效 ；先用安慰劑的病人，再用波生坦后其運動能力提高。

【藥代動力學】
波生坦的絕對生物利用度大約為50%，而且不受食物影響。最大血漿濃度在口服給藥后3-5小時后達到。分布體積大約為18L，清除率大約為8 L/h，表面消除半衰期（t1/2）為5.4小時。波生坦與血漿蛋白高度結合（>98%），主要是白蛋白，波生坦不會滲透到紅細胞。
波生坦在肝臟中被細胞色素P450同工酶CYP 3A4和CUP 2C9代謝。在人血漿中有3種波生坦代謝物，只有1種代謝物RG46-5033具有藥學活性，占化合物活性的10-20%，波生坦代謝通過膽汁清除。
在嚴重腎功能受損的病人（肌酐清除率為15-30 mL/min），波生坦血漿濃度減少大約10%，與腎功能正常的志愿者相比，3種代謝物的血漿濃度增加約2倍。因為低于3%的劑量通過尿排出，對于腎功能受損的病人不需調整劑量。
末在肝臟損傷的病人中進行波生坦藥代動力學影響的評估。由于波生坦被肝臟廣泛代謝并通過膽汁排出，肝臟受損預計影響其藥代動力學和代謝，因此，有輕度肝臟損傷病人因慎用波生坦，僅僅在潛在益處高于風險時才在這些病人中使用波生坦。嚴重肝損傷的病人禁忌用波生坦（見禁忌和警告）。

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