免疫抑制劑在器官移植中的應(yīng)用進(jìn)展

　　免疫抑制劑在器官移植中用于防治排斥反應(yīng)，即干擾受體對(duì)外來(lái)抗原的識(shí)別和對(duì)非自身細(xì)胞的清除。常用的免疫抑制劑有環(huán)孢素、腎上腺皮質(zhì)激素、烷化劑和抗代謝藥。這些藥物的特點(diǎn)是選擇性差，對(duì)正常和異常的免疫反應(yīng)均有抑制作用。免疫抑制劑的發(fā)展過(guò)程可劃分為3個(gè)時(shí)代，每個(gè)時(shí)代都以當(dāng)時(shí)最安全、最有效的免疫抑制劑為其特征。

1 硫唑嘌呤時(shí)代

　　1954年，人類(lèi)第1例同卵雙生子間腎臟移植的手術(shù)取得成功以后，至今40多年，醫(yī)學(xué)家們?cè)谄鞴僖浦卜矫娴难芯坑辛嗽S多重大的突破。1963年，人類(lèi)施行了第1例成功的人體肝臟移植，但在之后的10年內(nèi)肝臟移植未能廣泛開(kāi)展。原因在于器官移植后，隨之而來(lái)的是移植受者的血液淋巴系統(tǒng)識(shí)別移植物，并視其為外來(lái)異物而引發(fā)的免疫反應(yīng)，這種效應(yīng)稱(chēng)排斥反應(yīng)或宿主抗移植物的應(yīng)答。后果是導(dǎo)致移植物被破壞，因而移植物的排斥反應(yīng)仍然是影響移植受者長(zhǎng)期存活的重要因素。為了防止排斥，科學(xué)家們努力尋找調(diào)整受體免疫應(yīng)答的有效措施，全身性放射治療是最早采取的抗排斥手段，人們?cè)囍�運(yùn)用全身X線照射處理移植受體，但臨床療效甚微。1960年，早期開(kāi)始應(yīng)用氨甲蝶呤和環(huán)磷酰胺于活體腎移植病人，排斥時(shí)則給予潑尼松，但病人5個(gè)月后因藥物毒、副作用而死亡。
　　同年，6－硫基嘌呤被用作抗排斥藥物，但它會(huì)導(dǎo)致造血機(jī)能受損，此后被硫唑嘌呤取代。硫唑嘌呤與強(qiáng)的松聯(lián)用具有協(xié)同作用，可干擾免疫反應(yīng)的不同階段，可逆轉(zhuǎn)已經(jīng)產(chǎn)生的排斥反應(yīng)。硫唑嘌呤的開(kāi)發(fā)利用使器官移植取得了第1次突破性進(jìn)展，這2種藥物成為移植手術(shù)后的免疫抑制劑近20年之久。期間，許多發(fā)達(dá)國(guó)家成立了多個(gè)腎移植中心，盡管那時(shí)的觀察結(jié)果還不夠深入，但已為腎移植，甚至為所有器官移植奠定了基礎(chǔ)。但是，直到70年代末，硫唑嘌呤和強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用作為維持免疫抑制治療腎移植的1年存活率只有50％左右，且它們聯(lián)用的結(jié)果還不足以使肝臟和其它一些器官移植成功，僅適用于腎移植的病人。另外，這類(lèi)藥物由于選擇性不高，有一定的毒性——主要為骨髓造血系統(tǒng)的抑制和胃腸道粘膜損害。

2 環(huán)孢素A時(shí)代

　　2.1 環(huán)孢素A 1978年，英國(guó)首次將環(huán)孢素A用于臨床腎移植，取得了令人滿(mǎn)意的結(jié)果，存活率明顯提高。環(huán)孢素A的問(wèn)世是現(xiàn)代器官移植的一座新的里程碑，它的臨床應(yīng)用是20年來(lái)器官移植的最重大進(jìn)展。1981年，在肝臟移植中聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素A和強(qiáng)的松，突破性地使多數(shù)接受移植者存活了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。在環(huán)孢素A時(shí)代出現(xiàn)了各種器官移植，除肝臟移植得以廣泛開(kāi)展之外，心臟、心肺聯(lián)合、胰、骨髓等器官的移植也不斷涌現(xiàn)。
　　2.1.1 應(yīng)用于腎移植：環(huán)孢素A可治療腎移植病人，移植1年存活率比傳統(tǒng)用藥（硫唑嘌呤+強(qiáng)的松）提高20％～30％以上，3年和5年存活率也明顯提高。據(jù)報(bào)道，由于環(huán)孢素A的應(yīng)用，腎移植患者腎的1年存活率由52％提高到72％。在第二屆國(guó)際環(huán)孢素A會(huì)議上，人們比較了單用和多聯(lián)用藥方法，結(jié)果各有利弊。單用或聯(lián)用均有約10％～20％的移植腎因排斥反應(yīng)在術(shù)后1年內(nèi)喪失功能。自從1984年環(huán)孢素A開(kāi)始在我國(guó)應(yīng)用，至1992年底，我國(guó)共有9594例腎移植患者接受了環(huán)孢素A治療，腎移植受者的1年和2年存活率分別達(dá)到93.7％及78.8％。
　　2.1.2 應(yīng)用于肝移植：在開(kāi)展肝移植的早期，術(shù)后第1年的肝移植死亡率相當(dāng)驚人。直到1980年，環(huán)孢素A和激素的聯(lián)合應(yīng)用，才使存活率比以前提高了1倍，從35％提高到72％。
　　2.1.3 應(yīng)用于心臟和心肺移植：由于環(huán)孢素A的問(wèn)世，使過(guò)去不能進(jìn)行的心臟和心肺聯(lián)合的高危移植變成了現(xiàn)實(shí)。在悉尼的Stvincent醫(yī)院，環(huán)孢素A的聯(lián)合治療方案使心臟移植1年存活率達(dá)到85％～90％。
　　2.1.4 應(yīng)用于胰腺移植：由于環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用，使得胰腺移植取得顯著成效。在有些移植中心，胰、腎聯(lián)合移植的移植物存活率超過(guò)80％，受者存活率超過(guò)85％，術(shù)后多應(yīng)用環(huán)孢素A+硫唑嘌呤+強(qiáng)的松三聯(lián)用藥。
　　2.1.5 應(yīng)用于骨髓移植：骨髓移植后，出現(xiàn)GVHD是主要并發(fā)癥之一，應(yīng)用環(huán)孢素A預(yù)防GVHD的發(fā)生，已廣泛推廣。實(shí)踐證明，環(huán)孢素A與甲強(qiáng)龍合用降低了GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，提高了患者的生存率。 雖然環(huán)孢素A的出現(xiàn)是20年來(lái)器官移植的最重大進(jìn)展，且直到80年代中期，大部分免疫抑制治療方案是以環(huán)孢素A作為基礎(chǔ)的，但環(huán)孢素A具有明顯的毒性，這就是為什么至今仍用三聯(lián)用藥防治排斥反應(yīng)的主要原因。臨床上多用環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、強(qiáng)的松或環(huán)孢素A、驍悉、強(qiáng)的松，其目的是減少劑量和降低個(gè)別藥物的毒性。環(huán)孢素A常見(jiàn)副作用是腎毒性、肝毒性、高血糖、神經(jīng)損害、誘發(fā)感染和引起腫瘤。雖然以環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的免疫抑制方案在移植物1年存活率方面取得了較好的效果，但不可逆的慢性排斥反應(yīng)問(wèn)題仍然不能解決。大劑量應(yīng)用免疫抑制劑雖有進(jìn)一步的效果，但副作用的增加、免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制和伴隨的感染限制了它的應(yīng)用。

　　2.2 驍悉 驍悉（霉酚酸酯）是霉酚酸的酯類(lèi)衍生物，具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。1996年，歐洲、加拿大和澳洲聯(lián)合多中心雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，驍悉+強(qiáng)的松+環(huán)孢素A組與硫唑嘌呤+強(qiáng)的松+環(huán)孢素A組比較，驍悉組使腎移植急性排斥反應(yīng)發(fā)生率降低近50％，并顯著降低腎移植治療的失敗率。美國(guó)臨床應(yīng)用驍悉發(fā)現(xiàn)，驍悉可逆轉(zhuǎn)常規(guī)免疫抑制治療無(wú)效的血管性排斥，從而避免移植腎失功。驍悉無(wú)其它免疫抑制劑具有的肝毒性、腎毒性和骨髓抑制作用，無(wú)高血壓、糖尿病、胰腺炎、骨質(zhì)疏松等副反應(yīng)。驍悉與其他免疫抑制劑協(xié)同增強(qiáng)抗排斥能力的同時(shí)可減少皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗淋巴細(xì)胞抗體的用藥次數(shù)，降低其他藥物的非免疫反應(yīng)類(lèi)毒性。由于上述種種原因，盡管環(huán)孢素A的發(fā)現(xiàn)及臨床應(yīng)用在器官移植中取得了肯定的成效，但探索新的、有效的、安全的、毒副作用小的免疫抑制劑的工作一直在繼續(xù)。

3 普樂(lè)可復(fù)時(shí)代

　　1984年，日本首次從土壤“筑波鏈霉菌”的肉湯發(fā)酵物中提取出FK506，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬23元(具體價(jià)格以門(mén)店價(jià)格為準(zhǔn))環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。1989年，第1篇有關(guān)普樂(lè)可復(fù)（FK506）臨床應(yīng)用文獻(xiàn)的發(fā)表，宣告新免疫抑制劑的發(fā)現(xiàn)，使器官移植進(jìn)入了另一個(gè)新時(shí)代。它的出現(xiàn)是器官移植的第3個(gè)重要進(jìn)展。FK506早期臨床研究在日本和美國(guó)進(jìn)行。日本首先用FK506成功地逆轉(zhuǎn)肝移植受體的免疫排斥反應(yīng)，在110例肝移植受體中，將FK506作為主要的免疫抑制劑，除10例需進(jìn)行第2次或第3次移植外，92％的患者術(shù)后存活6個(gè)月～12個(gè)月，與環(huán)孢素A治療組進(jìn)行歷史對(duì)照，患者存活率明顯增高，并且排斥反應(yīng)發(fā)生較少，同時(shí)還可以減少類(lèi)固醇的用量。1989年，1篇有關(guān)10例肝移植受者的應(yīng)用文獻(xiàn)報(bào)道，這10例受者發(fā)生了環(huán)孢素A、類(lèi)固醇激素或其他藥物所不能控制的排斥反應(yīng)，但在應(yīng)用FK506后，其中7例排斥反應(yīng)被逆轉(zhuǎn)。1991年，另有1篇文獻(xiàn)對(duì)140例病人應(yīng)用FK506成功逆轉(zhuǎn)環(huán)孢素A治療無(wú)效而產(chǎn)生的排斥反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。直至1995年，大約有100篇文獻(xiàn)對(duì)多種器官（包括肝臟、腎臟、心臟、心肺聯(lián)合和胰腺）移植應(yīng)用FK506逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)進(jìn)行了報(bào)道。這些文獻(xiàn)均顯示，應(yīng)用環(huán)孢素A后所出現(xiàn)的排斥反應(yīng)，有65％～80％可被FK506逆轉(zhuǎn)，沒(méi)有1篇文獻(xiàn)否認(rèn)這一藥物的顯著療效。FK506的優(yōu)點(diǎn)還在于它對(duì)肝細(xì)胞的增生作用使之對(duì)肝移植更為有利，并且不會(huì)產(chǎn)生如環(huán)孢素A那樣的一些組織增生的副作用。普樂(lè)可復(fù)的應(yīng)用不僅使腎臟、肝臟、心臟和肺的移植效果得到較大的改善，它還使小腸及其他所有的腹腔臟器移植首次成為可能。盡管這些技術(shù)還不夠完善，但存活率已超過(guò)50％，且在不斷提高。如果采用環(huán)孢素A，這些外科手術(shù)是不可能實(shí)施的。FK506的臨床應(yīng)用適應(yīng)癥有：移植后立即應(yīng)用預(yù)防急性排斥反應(yīng)；當(dāng)環(huán)孢素A導(dǎo)致肝、腎毒性損害時(shí)轉(zhuǎn)換用藥；當(dāng)發(fā)生急性腎小管壞死或難治性排斥反應(yīng)而激素沖擊治療無(wú)效時(shí)，作搶救性治療；當(dāng)發(fā)生移植腎慢性排斥反應(yīng)時(shí)。 美國(guó)匹茨堡進(jìn)行了FK506和環(huán)孢素A最早的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果證明，F(xiàn)K506具有許多優(yōu)點(diǎn)，并且沒(méi)有增加腎衰、感染、糖尿病等并發(fā)癥及其他主要副作用的發(fā)生率。應(yīng)用FK506治療的患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率、再次移植率降低，類(lèi)固醇激素的用量減少，這一結(jié)論在近期的研究中也得到證實(shí)。

　　3.1 應(yīng)用于肝移植 美國(guó)12個(gè)研究中心篩選598例首次肝臟移植的病人進(jìn)行研究，其中FK506組263例，環(huán)孢素A組266例，結(jié)果均顯示，F(xiàn)K506相對(duì)于傳統(tǒng)的以環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的免疫抑制治療方案來(lái)講，具有明顯的優(yōu)勢(shì)——表現(xiàn)在急性耐皮質(zhì)類(lèi)固醇性、難治性急性和慢性排斥反應(yīng)的低發(fā)生率上。在排斥反應(yīng)明顯減少的同時(shí)，皮質(zhì)類(lèi)固醇的用量也明顯減少。FK506組較低的皮質(zhì)類(lèi)固醇用量，也可顯著降低與這些藥物相關(guān)的危險(xiǎn)性。而且FK506組較低的感染發(fā)生傾向，對(duì)進(jìn)行免疫抑制治療的患者大有裨益。研究證實(shí)，以FK506為基礎(chǔ)的治療方案，運(yùn)用于預(yù)防肝臟移植的排斥反應(yīng)效果較環(huán)孢素A優(yōu)越，且FK506有親肝效應(yīng)，可促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。

　　3.2 應(yīng)用于腎移植 在腎移植中，歐洲多中心就FK506的有效性和安全性，比較了在首次腎移植術(shù)后6周環(huán)孢素A與FK506分別聯(lián)用低劑量強(qiáng)的松及硫唑嘌呤之間的差別。試驗(yàn)表明了預(yù)防排斥反應(yīng)的臨床成績(jī)，特別是與環(huán)孢素A比較，F(xiàn)K506顯示較低的急性排斥發(fā)生率和較少需要降血壓治療。美國(guó)多中心腎臟研究在美國(guó)腎移植領(lǐng)域開(kāi)展，該研究比較以FK506為基礎(chǔ)的和以環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的免疫抑制治療，所選用的為尸體供腎。研究結(jié)果表明，以FK506為基礎(chǔ)的免疫抑制療法較傳統(tǒng)的以環(huán)孢素A為基礎(chǔ)的療法有較多潛在的優(yōu)勢(shì)，如對(duì)輔助免疫抑制治療需要的減少，急性排斥反應(yīng)和激素抵抗的排斥反應(yīng)的發(fā)生率降低。這些對(duì)排斥反應(yīng)、對(duì)移植物存活的影響具有深遠(yuǎn)的、重要的預(yù)后意義。

　　總之，與常規(guī)免疫抑制劑治療相比，應(yīng)用FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反應(yīng)發(fā)生率低、對(duì)類(lèi)固醇相對(duì)無(wú)依賴(lài)性、低感染率及副作用較少等特點(diǎn)，使FK506在器官移植中具有廣闊的應(yīng)用前景。在過(guò)去的10多年中，器官移植數(shù)目不斷增長(zhǎng)，總體來(lái)講，器官移植已越來(lái)越成為一種常規(guī)手段。科學(xué)家們正在努力研究高效、低毒的免疫抑制劑，新免疫抑制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，必將對(duì)器官移植起到重要的推動(dòng)作用。

TAG：免疫抑制劑 器官移植