肝癌的免疫治療綜述

    細(xì)胞因子肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內(nèi)排位第5位的最常見惡性腫瘤，每年新增約5O萬病例，幾乎80%的病例在亞洲和非洲，不幸的是，發(fā)病率和與肝癌死亡率相關(guān)的乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HcV)也正穩(wěn)步增加。HCV和HBV 的感染是肝癌發(fā)生的一個(gè)重要因素。 

    非特異性免疫治療是指應(yīng)用一些免疫調(diào)節(jié)劑通過非特異性地增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，以達(dá)到治療腫瘤的目的。目前在腫瘤治療中應(yīng)用的有細(xì)胞因子(1L一2、IFN、TNF等)、微生物及其產(chǎn)物(卡介苗、短小棒狀桿菌、溶鏈菌(OK432)、仙臺(tái)病毒、酵母多糖和香菇多糖等)、維生素K(VitK)、熱休克蛋白(HSP)及一些中醫(yī)藥等。 

    細(xì)胞因子IFN可分為 、B、7三型，具有廣泛的生物學(xué)作用。IFN可誘導(dǎo)細(xì)胞分化，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MHC分子的表達(dá)，降低原癌基因的表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性及激活巨噬細(xì)胞參與抗腫瘤免疫。有多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)顯示，IFN 還能阻止病毒性肝病的進(jìn)展及降低HCV相關(guān)性肝硬化發(fā)展為肝癌的危險(xiǎn)性。有多個(gè)實(shí)驗(yàn)報(bào)道用IFN治療與HCV相關(guān)根治手術(shù)HCC患者，其中有幾個(gè)試驗(yàn)證實(shí)INF—a能降低HCC的復(fù)發(fā)，但是由于在這些實(shí)驗(yàn)當(dāng)中的患者數(shù)目太少，無法得到一個(gè)肯定的結(jié)論。Sun等 等報(bào)道乙型肝炎合并肝癌患者手術(shù)切除后肌內(nèi)注射IFN—n治療可延長(zhǎng)無瘤生存期，并明顯延長(zhǎng)總生存率。但Mazzaferro等_6 等報(bào)道，丙型肝炎合并肝癌患者術(shù)后肌內(nèi)注射IFN— a治療的150例隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示無瘤生存率及總生存率均無差異。Lo等7 報(bào)道的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，乙型肝炎合并肝癌手術(shù)切除后肌內(nèi)注射IFN—a治療，在III／IVA期患者中能顯著提高5年生存期，而在H I期患者中雖未能提高5年生存期(均>90 )但能延緩復(fù)發(fā)。 

    主動(dòng)免疫治療：腫瘤的特異性主動(dòng)免疫治療(ASI)是指利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫，進(jìn)而主動(dòng)殺傷腫瘤細(xì)胞，阻止腫瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)散和復(fù)發(fā)以治療腫瘤的方法。目前用于臨床的肝癌主動(dòng)免疫包括DC疫苗、腫瘤細(xì)胞疫苗及異種重組甲胎蛋白疫苗。 

    AFP是肝癌細(xì)胞上一種標(biāo)志物，大多數(shù)肝癌細(xì)胞都過度表達(dá)，可作為免疫治療的潛在的靶點(diǎn)。但不幸的是AFP很難引起抗腫瘤免疫反應(yīng)，這與免疫耐受有關(guān)。用基因工程制備鼠AFP重組疫苗，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)AFP陽性的腫瘤細(xì)胞能引發(fā)細(xì)胞和體液的抗腫瘤反應(yīng)，并且對(duì)小鼠無明顯的副作用。這個(gè)實(shí)驗(yàn)可為疫苗治療AFP陽性的肝癌提供一些依據(jù)。體外實(shí)驗(yàn)顯示將攜帶AFP的腺病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)人DC后可有效激活CD8+T細(xì)胞，應(yīng)用AFP多肽致敏的自體DC臨床實(shí)驗(yàn)也已進(jìn)行。在這一實(shí)驗(yàn)中，lO例Ⅲ 一Ⅳ 期肝癌患者中6例出現(xiàn)AFP特異性T細(xì)胞增加，進(jìn)一步證實(shí)以AFP為疫苗的免疫活性 。目前已發(fā)現(xiàn)更多可作為肝癌免疫治療的新靶點(diǎn)，包括 

    過繼免疫治療：過繼性細(xì)胞免疫治療(ACI)是指向肝癌患者輸入具有抗瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗瘤免疫效應(yīng)，從而達(dá)到治療肝癌的目的。 

    綜上，免疫治療是基于腫瘤表達(dá)特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原而實(shí)現(xiàn)特異性和系統(tǒng)性消除腫瘤。迄今為止，幾種治療策略已在HCC患者中顯示出生物活性，有些還顯示出較好臨床效果，特別是應(yīng)用過繼性免疫治療和針對(duì)肝癌新抗原靶點(diǎn)疫苗的臨床實(shí)驗(yàn)證明，這些方法能夠影響肝癌復(fù)發(fā)和治療后生存期。腫瘤發(fā)生、發(fā)展具有復(fù)雜性和多環(huán)節(jié)性，尤其是肝癌的異構(gòu)性和遺傳特征受個(gè)體影響以及危險(xiǎn)因素廣泛使它成為一種復(fù)雜的疾病，新的疫苗和多種疫苗聯(lián)合治療有望在HCC患者免疫治療中取得進(jìn)展，特別是在HCC的手術(shù)或消融治療后，結(jié)合免疫治療，可望殺滅殘癌，降低復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期療效。

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