“安維汀”之父獲2010年美國拉斯克獎

    2010年9月20日，美國拉斯克（Lasker）臨床醫學獎授予了基因泰克（Genentech）公司的科學家費拉拉（Napoleone Ferrara）。費拉拉獲此殊榮的原因是，其發現了促進血管生長的“血管內皮生長因子”（VEGF），并據此為藥物靶點，先后開發出用于治療轉移性癌癥的貝伐單抗，和用于治療老年黃斑變性（AMD）的蘭尼單抗。尤其是后者能夠顯著提高患者的視力。而在此前AMD病在臨床上近乎絕癥，絕大部分病人都難逃失明的厄運。

臨床醫學獎獲得者費拉拉

   

    拉斯克獎是生理學和醫學領域除諾貝爾生理學及醫學獎外的又一頂級大獎。該獎項始于1946年，獲得該獎的科學家，大約有半數在數年后染指諾貝爾獎。因此，該獎也被視為諾貝爾獎的風向標。

    從假說到藥物

    早在一千多年前，人們就已經意識到，是血液供給機體賴以生存的營養。1973年，美國科學家�？寺�發現，腫瘤增生的過程伴隨著新生血管的形成。福克曼進一步提出假說，如果促使新生血管形成的生長因子被遏止，癌細胞則形不成新生血管。那么，癌細胞則會被活活“餓死”。這種假說區別于傳統上手術、放化療等保守療法。數十年后，以此假說為基礎的“癌癥抗血管內生藥物”問世，并在臨床上取得不俗的表現。�？寺�也因為提出“腫瘤血管生成”學說，曾被《時代》周刊譽為“最有希望治愈癌癥的科學家”。

    但是，當時的技術條件下，分離出促進血管新生的生長因子并不容易。從1973年�？寺�提出假說，到1983年其分離出了成纖維細胞生長因子，整整花費了十年時間。

    與此同時，加利福尼亞大學的博士后費拉拉也在從事著相同的工作。在試驗中，費拉拉驚奇地發現，牛腦腺的提取物可以促進血管細胞系的生長。于是他推測，一定是牛腦腺中的某種生長因子在起作用。

    1988年，費拉拉入職基因泰克公司后，繼續從事此方面的研究，并于1989年成功地分離了這種生長因子，因為這種生長因子只對血管內皮細胞起作用，所以費拉拉命名該生長因子為“血管內皮生長因子”（VEGF）。從此，費拉拉開始以VEGF為藥物靶點，開始實踐并驗證�？寺�提出的假說。

    1993年，費拉拉制備了VEGF的鼠源性抗體，該抗體可以與VEFR特異性結合，從而使其失去生理功能。在體外試驗中，鼠源性抗體可以顯著抑制數種人類癌細胞系的生長。由此，VEFR抗體的臨床應用價值開始顯露。

    為了降低鼠源性抗體的免疫原性，費拉拉將鼠源抗體的骨架換做了人源抗體IG1的部分。這樣既可以保持抗體對VEGF的中和能力，又避免了異源抗體進入人體后引起的免疫排斥。這種“人源化”抗體就是后來上市的被業內人士稱為“重磅炸彈”級的安維汀。

    安維汀區別于已有抗癌藥物，以VEGF為藥物靶點，加之抗體的分子的藥物作用，使得其臨床療效顯著。在人體試驗中，即使對于晚期的癌癥患者，注射安維汀也可延長壽命數月。

    從福克曼提出“腫瘤血管內生”假說，到費拉拉研制出抗癌單抗安維汀、蘭尼單抗，其間歷時三十余年。福克曼在基礎研究中大膽的假說，最終成就了癌癥治療領域革命性的改觀。因此，一度認為�？寺�可能會榮膺諾貝爾醫學獎的殊榮。遺憾的是，�？寺�2008年去世，使這種可能變為泡影。本年度的拉斯克獎最終授予了“腫瘤血管內生”假說的后來踐行者———費拉拉，這既是對該學說的最高肯定，也是對已逝的福克曼的一種褒獎。

    “重磅炸彈”出世

    安維汀作為FDA批準的首個抗血管內生抗體，上市伊始就表現不俗。2005年上市之初，僅在美國市場銷售額就達15億美元，2006年銷售額激增到24億美元。醫藥界習慣于稱年銷售額過10億美元的藥物為“重磅炸彈”。而安維汀一經問世，就成為投向醫藥產業的重磅炸彈。

    除了目前的數種轉移性腫瘤，基因泰克公司還積極地開發安維汀的其他臨床適應癥，目前共有四十多種的癌癥正在臨床試驗階段�？紤]到安維汀的巨大的盈利空間，業內預言2014年，安維汀將成為市場上銷售收入最多的藥品，成為與輝瑞公司的立普妥相比肩的“超級重磅炸彈”。后者曾是歷史上第一個年銷售收入過百億美元的藥品。 

    而安維汀的孿生姊妹蘭尼單抗，由于臨床效果顯著，目前已經成為治療AMD病癥的首選藥物。年銷售額也已經達到“重磅炸彈”的標準。

    一方面安維汀在市場上開始暢銷，并稱為羅氏公司最賺錢的藥物。另一方面，對于其療效以及高昂的價格，人們也爭論不休。臨床研究表明，安維汀不能徹底治愈癌癥，它只能延長病人數月的壽命，但是病人每年為此需要承擔數萬美元的治療費用。即使在美國本土，高昂的費用也讓病人和保險公司不堪重負。為此，許多機構呼吁安維汀價格下調。迫于壓力，2007年基因泰克公司曾主動下調安維汀的售價。

    今年7月，美國藥監局取消了基因泰克公司關于增加安維汀治療乳腺癌的許可。這一最暢銷的抗癌藥物是否真的療效顯著再次引起人們的爭議。

    安維汀的“誤用”

    1994年，當費拉拉將研究領域轉向眼科疾病時，他驚奇地發現諸如老年黃斑變性的眼科疾病均是由視網膜新生血管造成，于是費拉拉開始將VEGF抗體應用于治療老年黃斑變性。費拉拉將安維汀的全抗體分子進行簡化，保留能夠中和VEGF的抗體片段，同時將給藥途徑由靜脈注射改為玻璃體直接注射，由此成就另一抗癌藥物蘭尼單抗。

    試驗臨床試驗表明，病人在玻璃體內注射0.5mg的蘭尼單抗，可以顯著地提高患者視力。而沒有使用該藥的對照組，多數病人兩年后失明。于是，在2006年，安維汀的孿生姊妹蘭尼單抗被美國藥監局批準用于治療頑疾——老年黃斑變性。

    藥物在臨床上使用，所針對的病癥是有嚴格要求的，這被稱為藥物的“適應癥”。到目前為止，FDA批準的安維汀的臨床適應癥包括轉移性結腸癌（mCRC）、小細胞分子肺癌（NSCLC）、角質母細胞瘤（GBM）和轉移性腎癌。也就是說，安維汀臨床使用癥并不包括治療“老年黃斑變性”。

    但是臨床上，安維汀問世不久就開始作為蘭尼單抗的替代品，用于治療AMD病癥。這是因為AMD病癥是由VEGF誘發的視網膜增殖引起的。而安維汀又是該病特效藥蘭尼單抗的全抗體分子。相同的藥物靶點、相似的分子結構，決定了安維汀在臨床上治療AMD病癥是有效的。今年6月，國外又有報道稱安維汀可成功治療“玻璃視網膜病變”。

    目前，安維汀單劑量售價為42美元，而蘭尼單抗的成本則高達1593美元。相同的療效，不同的價格。因此，有的病人選擇安維汀也在情理之中。

    安維汀的藥物作用機制是抑制體內的血管細胞形成，因此，使用安維汀的藥物最主要的不良反應是，會導致傷口愈合緩慢，嚴重時會發生腸胃穿孔。除此之外，長期服用安維汀還可能引起中風、高血壓等不良反應。治療AMD本不在安維汀說明書所標示的適應癥，“眼內炎”更不是安維汀的“副作用”，因此，國內普遍流傳的“安維汀藥物不良反應”一說本身就不太科學。

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