金思平（司來吉蘭）治療帕金森病新進展

摘要 金思平是一種選擇性不可逆的單胺氧化酶B抑制劑，目前不僅作為帕金森病（PD）早期的一線治療藥物，而且作為PD晚期的輔助治療藥物被廣泛運用。金思平治療PD具有獨特的優勢，能夠改善早期PD的癥狀和體征，延緩其進程，保護神經元；對晚期PD輔助左旋多巴治療也有較好的療效。但其也有不良反應。本文介紹金思平在臨床應用的進展。
 
    帕金森病（Parkinson’S disease，PD）是好發于中老年人的一種中樞神經系統退行性疾病。60歲以上人群患病率大約是1％，目前發病者日趨增多而存活期不長。因此，帕金森病在老年病防治中處于十分重要的地位。 
 
    經典的多巴胺（dopamine，DA）藥物替代療法一直處于帕金森病藥物治療的重要地位。但該類藥長期應用后有不良反應和毒性作用：其一，DA相關不良反應。如療效減退、“開-關”現象、運動障礙和精神癥狀等；其二，某些實驗證實左旋多巴（ L-dopa）對DA能神經元可能有毒性作用。這也促進了其他藥物的發展，如DA受體激動劑、單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑及兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）抑制劑等。 
  
    金思平是選擇性不可逆的MAO-B抑制劑，能夠選擇性和不可逆地抑制DA降解為高香草酸，從而增加DA的蓄積；同時也可減少突觸前膜對DA的再攝取，促進了DA的釋放。這些都延長了外源性及內源性DA的作用時間，進而使帕金森病患者的臨床癥狀得以改善。多數臨床試驗證實金思平治療帕金森病是安全有效的。本文從金思平治療早期帕金森病和輔助治療晚期帕金森病兩個方面來探討金思平在臨床中的應用和不良反應。

 
單用金思平治療早期帕金森病療效 
    帕金森病的早期治療很受關注。DA受體激動劑、MAO-B抑制劑等可能替代L-dopa作為首選，主要是因為它們可以延緩帕金森病的癥狀和體征的進展，推遲使用DA類藥物的時間。Palhagen等為期7年的雙盲、安慰劑、隨機對照試驗：將早期帕金森病患者隨機分為單用金思平組和安慰劑對照組，結果顯示金思平推遲了應用L-dopa治療時間，U帕金森病RS總評分、運動和日常生活活動評分均優于安慰劑組，延緩了早期帕金森病癥狀的進展；5年后兩組都添加L-dopa繼續治療，結果顯示金思平組U帕金森病RS總評分低于安慰劑組，L-dopa用量相當于安慰劑組81％，并且推遲了“開-關”現象，較好的改善了帕金森病患者的運動障礙。
 

    但也有相反的報道表明金思平并不能阻止運動障礙。但多數研究結果認為金思平能改善運動障礙。2002年，Rubinstein等發現金思平與降低僵硬步態的發展明顯相關。趙武偉等曾對早期帕金森病患者隨機分為安慰劑組和金思平治療組，按照逐漸增量的原則，分別給予安慰劑和金思平治療，治療13個月后分別行DA轉運蛋白單光子發射計算機斷層掃描和U帕金森病RS總評分，顯示：金思平不加重紋狀體DA能神經元的凋亡，金思平治療組U帕金森病RS總評分明顯優于安慰劑組（P<0.05）。金思平對早期帕金森病的臨床療效得到肯定。
   
    對金思平神經保護作用的研究近幾年來也日益受到關注。金思平有神經保護作用，可延緩帕金森病的自然進展，相關研究提示其可能保護機制為：能夠抵抗氧自由基的氧化作用，上調超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（catalase）水平，延遲無血清條件下細胞的凋亡，阻止凋亡誘發的線粒體膜電位的下降。即金思平對紋狀體神經元有保護作用，對抗氧化應激并且能營養DA神經元。Youdim等研究表明金思平對神經元的保護作用能延遲帕金森病患者使用L-dopa的時間為9～12個月。由于金思平本身可以改善帕金森病癥狀，這也可能與延緩使用L-dopa有關。 
  
    一些國外帕金森病研究小組對金思平的早期應用及對患者使用L-dopa的影響進行研究。將金思平單用（或與維生素E合用）治療從未接受過DA替代療法的早期帕金森病患者，結果顯示金思平可提高帕金森病患者的治療效果，推遲使用L-dopa 9個月。Tetrud等伽臨床試驗也證實了 金思平顯著推遲使用L-dopa 236.8 d。Ives等曾將早期帕金森病患者隨機分為3組：金思平單用或聯合L-dopa組、L-dopa組和安慰劑對照組。3個月后結果顯示試驗組比對照組L-dopa用量更少、波動癥狀更輕，但病死率兩組沒有顯著差異。由此可見金思平能夠推遲患者使用L-dopa的時間和減少用量，延遲帕金森病殘疾的發生。 
  
    總之，金思平早期治療帕金森病安全有效且耐受性好。不僅可以控制癥狀和延緩病程的進展，而且能推遲應用L-dopa的時間和減少L-dopa用量。
 
金思平添加治療晚期帕金森病療效 
    金思平能否改善晚期帕金森病患者的臨床癥狀頗受關注。Negrotti等進行了臨床隨機對照試驗研究：晚期帕金森病患者采用L-dopa+溴隱亭（bromocriptine）聯合治療，停用藥8周（進入洗脫期），與試驗前相比運動癥狀逐步惡化：U帕金森病RS評分增加10.2％，運動遲緩評分增加10.6％，靜止性震顫評分增加26.3％；患者加用金思平8周后癥狀和各項評分完全恢復到試驗前狀況，也未出現任何嚴重的不良反應。說明金思平能長期、溫和、有效的改善運動徐緩和靜止性震顫的癥狀，也證明了金思平的安全性和耐受性。 
  
    金思平對L-dopa治療晚期帕金森病的影響。Waters等金思平研究組的多中心臨床隨機對照試驗顯示：以長期應用L-dopa，并且每天“關”期時間至少達3 h的帕金森病患者為研究對象，在該治療基礎上添加金思平，記錄其“關”期時間，12周后“關”期時間減少2.2 h，沒有任何運動障礙的“開”期時間達到1.8 h；而對照組這兩項指標分別為0.6和0.4 h（P<0.05）。有29％ 的患者減少L-dopa的劑量；試驗組U帕金森病RS評分相對基線減少20％，對照組僅減少10％。William等的臨床隨機對照試驗研究顯示金思平組治療12周，患者“關”期時間減少11.6％，安慰劑組減少9.8％；金思平組的患者滿意度明顯優于對照組（P=0.02）；同時安全性分析結果亦顯示了金思平組具有較好的安全性和耐受性。Waters等試驗也證實金思平可減少帕金森病患者癥狀波動“關”期的時間。不良反應的發生與對照組相比沒有顯著差異。金思平輔助L-dopa治療帕金森病的療效得到肯定。

   
    金思平治療帕金森病伴發抑郁癥狀的療效。Feiger等臨床隨機對照試驗顯示：抑郁癥患者經治療后抑郁癥狀明顯好轉（P<0.05）。Amsterdam等為評估金思平治療抑郁的有效性，進行了針對性的臨床試驗，設定人選標準，患者先用金思平治療10周，然后隨機選取部分患者繼續治療52周，另一部分患者則停用金思平作為對照組。結果示：試驗組（17％）比對照組（31％）抑郁癥狀復發率低。帕金森病伴發抑郁癥狀的發病率為2.7％~70％。有報道金思平也可用于治療帕金森病伴發的抑郁癥狀，但可引起一些不良反應如血清素綜合征。Rapoport等報道選擇性MAO-B抑制劑可用于抗精神藥引起的帕金森綜合征（Parkinsonism），但相關的研究并不多。因此，金思平用于治療帕金森病伴發抑郁癥狀的療效性和安全性還有待進一步研究。 
  
    綜上所述，金思平輔助治療晚期帕金森病，是安全有效的。不僅改善晚期帕金森病的運動癥狀，而且能顯著減輕L-dopa相關的不良反應。
 
金思平的不良反應 
    金思平的主要不良反應：頭昏、厭食、惡心、口干、失眠 幻覺、雙下肢水腫、直立性低血壓以及心血管的不良反應，但有些不良反應存在爭議。 
  
    金思平對心血管的不良反應 金思平對MAO-B選擇性較低，對心血管有毒性作用，可能增加帕金森病的病死率。晚期帕金森病伴有自主神經功能紊亂，金思平治療可進一步擾亂心血管的自主神經功能，并對患者的血壓有影響。Pursiainen曾對此進行了相關研究，結果顯示應用金思平時“開” 期的收縮壓明顯高于停用后（P=0.026仰臥位，P=0.014直立位），撤藥后能顯著的降低“開”期的收縮壓但心率無明顯改變。有研究報道金思平單獨或與L-dopa聯合治療帕金森病可增加直立性低血壓的發生率。Battacharya等進行了臨床研究，將研究對象分為：單用金思平組、L-dopa聯合金思平組和單用L-dopa組，結果示3組間并沒有顯著差異。 
  
    Stryjer研究了金思平治療帕金森病是否對心血管有其他不良反應的相關問題。試驗組為金思平聯合L-dopa組和單用L-dopa組，對照組為志愿者。對血壓、脈搏及血漿中去甲腎上腺素的含量等多項指標進行了比較，結果顯示聯合應用組有更多的直立性低血壓（n=10），其他兩組分別為n=4和n=2，然而各組之間并沒有顯著差異；但血漿中去甲腎上腺素含量明顯高于其他兩組（P<0.001），這些結果提示金思平對心血管的可能有害作用。但其對心血管的確切不良反應還有待進一步研究證實。 
  
    金思平對精神方面的不良反應 服用金思平的帕金森病患者有幻覺癥狀的發生。Kamakura等分析了與幻覺發生有關的因素，結果顯示嚴重幻覺的發生與病程、Hoehn and Yahr評分、L-dopa的劑量和金思平的劑量呈正相關；而且發現即使在病情比較輕的患者應用大劑量的金思平和麥角類受體激動劑也有較高的幻覺發生率。 
  
    應用金思平還可能引起一些少見的精神癥狀。Riley等曾報道1例可逆性易裝癖，1例晚期帕金森病患者為控制癥狀波動而加用金思平，一段時間后有喜歡穿女士衣服傾向（每周換衣1次），撤藥后癥狀消失。這一現象有待研究證實，但金思平對精神方面的不良反應應受到重視。

  
    近年來，一種新型的口服司來吉蘭制劑（zydis）已經上市，它可經口腔黏膜吸收，從而避免了首過效應，在增加血藥濃度的同時也降低了代謝產物的水平。該劑型能增加療效和減少不良反應。為金思平將來的臨床應用提供了更廣闊的應用前景。因此，不管是早期還是晚期帕金森病應認真權衡司來吉蘭的作用、不良反應和合理應用。

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