開浦蘭左乙拉西坦在癲癇治療中的應用進展

    開浦蘭左乙拉西坦（1evetiracetam）是比利時UCB公司研發的具有全新抗癲癇機制的抗癲癇藥物。與其他抗癲癇藥物相比，具有獨特的抗癲癇機制、較好的藥代動力學特點且高效、安全。現將開浦蘭左乙拉西坦在癲癇治療中的應用進展作一綜述。
 
1 開浦蘭左乙拉西坦的抗癲癇作用機制

    開浦蘭左乙拉西坦為一種乙酰吡咯烷類化合物，分子式為C8H14N2O2。其抗癲癇機制可能為：①與腦內突觸囊泡蛋白SV2A結合。實驗表明腦膜及缺乏SV2A的純化小鼠突觸囊泡不與氚標記的開浦蘭左乙拉西坦衍生物結合，表明SV2A為開浦蘭左乙拉西坦結合的必須條件。開浦蘭左乙拉西坦與SV2A在腦內有很高的親和性（但與SV2B、SV2C的作用反之），且與抑制癇性放電密切相關。②抑制海馬CA1區錐體神經元高電壓激活的N-型鈣通道。③通過解除負性變構劑（β-carbolines和鋅）對GABA能和甘氨酸能神經元的抑制，間接增強中樞抑制作用。④阻斷大腦皮層GABA受體下調，并將下調的受體滯留于海馬而增強GABA對神經元回路的抑制作用。
 

    動物實驗研究表明開浦蘭左乙拉西坦不僅能控制杏仁核點燃大鼠驚厥發作，還可顯著持久地縮短點燃后放電時間。最新研究表明，開浦蘭左乙拉西坦還可在突觸前阻斷神經遞質釋放，但確切機制不明，可能是通過與選擇性表達于神經末梢突觸前膜的某種蛋白結合而發揮作用。另外，開浦蘭左乙拉西坦可通過減少紅藻氨酸鹽-α-氨基羥甲基惡唑丙酸（AMPA）誘導的電流及降低微興奮性突觸后電流（mEPSCs）的幅度及頻次調節大腦皮層的AMPA受體，這可能是七抗癲癇作用的另一機制。 
  
    開浦蘭左乙拉西坦能否起神經保護作用方面，報道不一。Klitgaard等報道，在急性最大電休克癲癇模型和戊四唑誘導的急性癲癇模型中，開浦蘭左乙拉西坦幾乎不發揮抗驚厥作用；但在毛果蕓香堿（pilocarpine）和紅藻氨酸藥物誘發的顳葉癲癇中能夠減少海馬神經元死亡，顯示出神經保護作用，且在大劑量時對動物行為影響極小，說明其特殊的抗癲癇機制和安全性。Brandt等研究表明，在自發性再發作（SRS）大鼠癲癇模型，對基底節行持續電刺激誘發癲癇持續狀態后大鼠的海馬損傷和行為改變，開浦蘭左乙拉西坦無抗癲癇或神經保護作用，說明其不能防止或減少腦損傷后病變的遠期進展。
 

    Gibbs通過動物實驗證明，開浦蘭左乙拉西坦對長時間（>5h）癲癇持續狀態造成的線粒體損傷無直接保護作用，但可減少發作強度而保護線粒體功能。此外，Kim等報道，抗癲癇藥物可引起未成熟大腦神經細胞凋亡，尤其在聯合用藥時。開浦蘭左乙拉西坦，卡馬西平、托吡酯三種藥物單藥治療時未出現腦神經細胞凋亡，但后兩者在與苯妥英鈉聯用時可加重苯妥莢鈉導致的神經細胞凋亡，開浦蘭左乙拉西坦與卡馬西平聯用時不加重神經細胞凋亡。表明開浦蘭左乙拉西坦可能是通過減少發作對神經元的損傷而對神經細胞起保護作用，但其對嚴重腦損傷有無保護作用尚需進一步研究。
 
2 開浦蘭左乙拉西坦在癲癇治療中的應用 
    2.1 癲癇部分性發作 2000年全球范圍內開展了3個大規模多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照開浦蘭左乙拉西坦療效及安全性研究。參加研究的904例患者年齡14～70歲，均為難治性部分性癲癇發作，包括簡單部分性、復雜部分性、繼發或不繼發全身性發作，結果顯示開浦蘭左乙拉西坦對癲癇部分性發作具有良好的有效性和安全性。Ben-Menachem等在歐洲對癲癇部分性發作患者進行開浦蘭左乙拉西坦3 000 ms/d添加治療，有效率為42.1％，明顯高于安慰劑組的16.7％；轉換單藥治療的結果較基線期相比癲癇發作中位數減少73.8％，有效率為59.2％。Cereghino等對美國294例患者的研究顯示，開浦蘭左乙拉西坦1000 mg/d和3000 mg/d組有效率分別為33.0％ 和39.8％，安慰劑組為10.8％（P<0.001）；開浦蘭左乙拉西坦組11例發作停止，安慰劑組無發作停止病例。其采用開浦蘭左乙拉西坦治療1 422例難治陛兒童癲癇，平均治療期399 d。治療6個月后有效率為36.1％。其中開浦蘭左乙拉西坦與一種其他抗癲癇藥聯合治療者中19.8％的發作停止，5％在試驗結束時單藥治療無發作。 
  
    2.2 癲癇全身性發作 Grosso等對110名兒童進行的多中心、前瞻性研究結果顯示，開浦蘭左乙拉西坦亦可使全身性發作頻率減少。經過7個月觀察，39％有效，9％發作停止，但部分性癲癇的有效率（58％）高于全身性發作（37％）。有學者對特發性全身性癲癇進行的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究結果顯示，每星期開浦蘭左乙拉西坦組發作減少72.2％、對照組減少45.2％（P<0.001），強直陣攣發作控制比率分別為34.2％、10.7％（P<0.001），所有發作形式減少總比例分別為24.1％、8.3％（P<0.005）。認為開浦蘭左乙拉西坦是一種安全而且有效的添加治療，對難控制的全身強直陣攣有效。Sharpe報道開浦蘭左乙拉西坦單藥治療30例青少年肌陣攣癲癇，24例發作停止，2例發作明顯減少，認為對青少年肌陣攣癲癇開浦蘭左乙拉西坦可作為一線藥物。開浦蘭左乙拉西坦對失神發作、新生兒癲癇亦有明顯療效。

  
    2.3 繼發性癲癇或癲癇伴有腦內病變 開浦蘭左乙拉西坦對有機酸尿癥的難治性癲癇、合并蛛網膜囊腫的復雜部分性癲癇、腦癱合并癲癇持續狀態、急性腦損傷繼發癲癇或預防驚厥發作、腦轉移瘤繼發癲癇、結節硬化癥合并癲癇等均有效。 
  
    2.4 癲癇持續狀態 開浦蘭左乙拉西坦的靜脈制劑可用于非驚厥性癲癇持續狀態的治療，有望替代苯二氮革類或對其耐藥者。 
  
    2.5 其他適應證 有文獻報道，應用開浦蘭左乙拉西坦治療原發性震顫、兒童抽動癥等錐體外系疾病，但觀點不一。開浦蘭左乙拉西坦對雙相情感障礙和神經痛治療和偏頭痛的預防等有一定作用。

 
3 開浦蘭左乙拉西坦的安全性及耐受性 
    開浦蘭左乙拉西坦安全性高，耐受性好，不良反應少見。常見的為中樞神經系統反應，如疲乏、頭昏、嗜睡、頭痛，兒童可有興奮、易激惹等表現，緩慢加量可能避免。Cereghino等研究結果顯示不良反應發生率為10％，多為輕中度（疲乏、嗜睡、頭痛、頭昏、流感樣癥狀等），新生兒、嬰幼兒及老年人亦可耐受。嗜睡為最常見的不良反應，可能機制為開浦蘭左乙拉西坦可減少日間活動和提高神經動作電位，但對夜間睡眠的總時間和睡眠質量無明顯影響。有報道認為開浦蘭左乙拉西坦可導致情緒障礙，甚至自殺傾向。關于開浦蘭左乙拉西坦是否對認知、學習有影響，目前觀點不一。總之，開浦蘭左乙拉西坦作為一種全新抗癲癇藥物，具有良好的線性藥代動力學，以原型腎臟自排出，無肝臟毒性，藥物間相互作用少，有效率高，耐受性強，無嚴重不良反應，有望在全面性和部分癲癇中得到廣泛應用。

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