力如太治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

    力如太(利魯唑片)是唯一得到美國FDA的批準(zhǔn)的治療肌萎縮側(cè)索硬化癥的藥物，肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）或運動神經(jīng)元疾病是一種漸進的致命性疾病，谷氨酸毒性是神經(jīng)元損傷的一種可能原因，本品能保護所培養(yǎng)的運動神經(jīng)元免受谷氨酸激活的毒性影響。

    1.肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）或運動神經(jīng)元疾病是一種漸進的致命性疾病。該病有兩種發(fā)病形式:肢體發(fā)病或延髓發(fā)病。兩者均表現(xiàn)為上、下運動神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致漸進性和不可逆性的肌肉消瘦和無力。盡管該病發(fā)病機理尚未完全弄清，但谷氨酸毒性是神經(jīng)元損傷的一種可能原因。因此目前已將能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸水平的藥物作為可行性療法。苯并噻唑類藥物利魯唑就是這類抗谷氨酸藥物，其神經(jīng)保護作用機理復(fù)雜，涉及幾個不同過程。已經(jīng)知道的是它能抑制谷氨酸在突觸前釋放并能與受體結(jié)合防止谷氨酸的激活。本品也可使神經(jīng)末梢及細(xì)胞體上的電位依賴性鈉通道失活，刺激依賴G蛋白的信號傳導(dǎo)過程。在體外，本品能保護所培養(yǎng)的運動神經(jīng)元免受谷氨酸激活的毒性影響，并防止ALS病人因缺氧或暴露于CSF中的毒性因素而導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡。在脊柱運動神經(jīng)元變性的小鼠模型中，本品能改善其可動性。

    2.在體外細(xì)胞培養(yǎng)模型中，力如太能明顯預(yù)防谷氨酸引起的急、慢性細(xì)胞損傷，提示其細(xì)胞保護作用。在家族性肌萎縮側(cè)索硬化(FALS)動物模型中，力如太延長FALS-SOD轉(zhuǎn)小鼠的生存期和(或)改善其活性。1994年Bensimon等_2首次報道了力如太前瞻性、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，治療MS155例，結(jié)果1a后患者生存數(shù)明顯增多，并證明力如太對以球部癥狀發(fā)病者比四肢癥狀發(fā)病者效果明顯。治療組肌力下降和對照組相比明顯減慢。隨后Lacomblez等報道了多中心參與的959例ALS治療結(jié)果，認(rèn)為100和200mg•d治療組均能降低氣管切開或死亡的危險，且差異無顯著性。肢體起病和球部起病的患者同樣有效。力如太確切的神經(jīng)保護機制尚未完全明了。Doble認(rèn)為，主要有4種作用機制：

    ①直接但非競爭性地阻斷谷氨酸的受體；
    ②抑制突觸前谷氨酸的釋放；
    ③封閉電壓依賴性鈉通道；
    ④興奮0蛋白耦聯(lián)的信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。綜合以往臨床經(jīng)驗，認(rèn)為力如太可延緩ALS患者氣管切開前時間，延緩肌無力惡化程度，但不能逆轉(zhuǎn)該病病程。

    3.ALS的病因至今未明除5％一10％的病人有家族史外，大多為散發(fā)型。目前關(guān)于ALS的病因假說有多種其中谷氨酸興奮毒性和氧化反應(yīng)過度是當(dāng)前研究的熱點。谷氨酸是哺乳動物腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì).中樞神經(jīng)系統(tǒng)約三分之一的快速興奮性突觸是谷氨酸介導(dǎo)的部分谷氨酸能神經(jīng)元軸突與運動神經(jīng)元細(xì)胞體形成神經(jīng)突觸。生理情況下谷氨酸在興奮沖動的作用下釋放至突觸間隙.彌散到突觸后膜.與突觸后膜上的NMDA(N一甲基一D—f-)冬氨酸受體)和AMPA受體(紅藻氨酸受體)結(jié)臺，導(dǎo)致受體依賴型離子通道開放.引起鈉離子和鈣離子內(nèi)流.從而提高運動神經(jīng)元的興奮性。剩余的谷氨酸被突觸前膜的受體再攝取或通過周圍膠質(zhì)細(xì)胞的攝取分解。但是當(dāng)谷氨酸I過度釋放或清除路徑發(fā)生障礙的病理情況下.過多的谷氨酸聚集在突觸間隙中過度而持久地作用于相應(yīng)受體。導(dǎo)致①鈉離子過度內(nèi)流，進而引起細(xì)胞滲透性水腫和破裂。鈣離子內(nèi)流和內(nèi)源性鈣離子介導(dǎo)的胞外分泌.進一步激活各種蛋白激酶.產(chǎn)生大量自由基，導(dǎo)致自身結(jié)構(gòu)受到攻擊。這種破壞性作用稱為興奮性氨基酸神經(jīng)毒性作用。力如太至少可以從如下三個方面阻斷上述環(huán)節(jié)：

    A實驗表明.力如太可減少谷氨酸釋放但其機理還有待于進一步研究。
    B.力如太可阻斷興奮性氨基酸的受體，這種阻斷作用是非競爭抑制.且是可逆的。
    C.力如太還可直接抑制神經(jīng)末梢和神經(jīng)元細(xì)胞體上的電壓依鞍的鈉通道.從而抑制突觸前膜的興奮性也能部分阻止突觸后膜受體耦聯(lián)的興奮作用。

    因此，力如大可以從多方面直接或間接減輕谷氨酸的興奮性神經(jīng)毒性作用.這是力如太治療ALS的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

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