派羅欣®聚乙二醇干擾素α-2a注射液

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通用名：聚乙二醇干擾素α-2a注射液
商品名：派羅欣^® Pegasys^®
英文名：Peginterferon alfa-2a Solution for Injection
漢語拼音：Juyierchun Ganraosu α-2a Zhusheye
本品主要組成成分：聚乙二醇干擾素α-2a

【性狀】

無菌小瓶裝液體制劑，供皮下注射用。
每小瓶含180μg（1.0ml）的聚乙二醇干擾素α-2a；
賦形劑：氯化鈉、吐溫80、苯甲醇、乙酸鈉、乙酸、注射用水
溶液為透明無色至淡黃色液體

【藥理毒理】

藥理作用

聚乙二醇干擾素α-2a是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a結合形成的長效干擾素。干擾素與細胞表面的特異性受體結合，觸發(fā)細胞內復雜的信號傳遞途徑并迅速激活基因轉錄，調節(jié)多種生物效應，包括抑制感染細胞內的病毒復制，抑制細胞增殖，并具有免疫調節(jié)作用。

健康人單次皮下注射PEG干擾素α-2a 180μg后3-6小時，血清2, 5-寡腺苷酸合成酶（2, 5-OAS，抗病毒活性指標）活性迅速升高。PEG干擾素α-2a所引起的2, 5-OAS血清活性可維持1周以上，且比單次皮下注射300萬單位和1800萬單位干擾素的活性高。與年輕人比較，62歲以上的老年人單次皮下注射PEG干擾素α-2a 180μg，所產生的血清2, 5-OAS活性強度和持續(xù)時間有所減低。

毒理研究

生殖毒性

動物試驗提示，與其他干擾素相同，雌猴給予PEG干擾素α-2a后出現(xiàn)月經周期延長，并伴隨17β-雌二醇和黃體激素峰的減低和延遲。停藥后，月經恢復正常；雄猴給予干擾素α-2a 25×10⁶IU/kg/天，連續(xù)5個月，未見其對生育力的影響。恒河猴給予干擾素α-2a后，流產率顯著升高，未見畸胎。

【藥代動力學】

在健康志愿者中和丙型肝炎病毒感染病人中進行了本品的藥代動力學的研究。

吸收

在健康受試者人群中，180μg單次皮下注射后，血清濃度可在3-6小時內檢測到。在24-48小時內，可達到血清濃度峰值的80%。注射后可維持血清濃度達72-96小時。其絕對生物利用度是84%，與干擾素α-2a相似。

分布

本品主要分布在血液和細胞外液中。靜脈注射后穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss）為6-14升。已在大鼠進行了本品的物質平衡、組織學分布和機體自動放射發(fā)光圖譜研究，結果顯示本品除了血液中濃度較高外，還分布在肝臟、腎臟和骨髓中。本品經放射標記后，單次靜脈給藥腦組織中未檢出。

代射

代謝是清除本品的主要機制。代謝的全貌尚未完全了解。但是在大鼠中進行的研究顯示，腎臟是排泌的放射標記物和代謝產物的主要臟器。

清除

人體內對本品的系統(tǒng)清除率大約是100ml/h，較普通干擾素α-2a低100倍。靜脈給藥后，半衰期大約是60小時，而普通干擾素一般僅3-4小時。皮下注射給藥后，其半衰期更長（約80小時，大部分病人在50-140小時之間）。皮下注射后的半衰期可能不能反應該化合物的清除相，但可以反應持續(xù)吸收。健康受試者和慢性丙型肝炎患者每周一次使用后的血藥濃度隨給藥劑量的增加而增加。健康受試者接受180μg皮下注射單次給藥及慢性丙肝患者接受180μg皮下注射每周一次治療48周的藥代動力學參數(shù)如下表。

派羅欣® 藥代動力學參數(shù)	健康受試者 180μg（n=50）	慢性丙肝患者（NV15496試驗） 180μg（n=16）
	單劑量 均數(shù)±SD （范圍）	單劑量 均數(shù)±SD （范圍）	48周劑量 均數(shù)±SD （范圍）
Cmax(ng/ml)	14±5 [6-26]	15±4 [7-23]	26±9 [10-40]
Tmax(h)	92±27 [48-168]	80±28 [23-119]	45±36 [0-97]
AUC1-168h (ng.h/ml)	1725±586 [524-3013]	1820±586 [846-2609]	3334±994 [1265-4824]
清除率/F(ml/h)	94±56 [34-337]	83±50 [33-186]	60±25 [37-142]
第48周峰谷比	不適用	不適用	1.7±0.4 [1.1-2.5]
蓄積率 (AUU第40周 /AUC單劑量)	不適用	不適用	2.3±1.0 [1.1-4.0]

在慢性丙型肝炎病人中，每周給藥一次，連續(xù)5-8周后，本品產生蓄積，其血清濃度可達單次給藥的2-3倍。但8周后無進一步蓄積。使用48周后的峰谷比約為1.5-2.0。其血清濃度可在整個一周內維持在一個較穩(wěn)定的水平。

特殊人群藥效學和藥代動力學特性

腎功能異常病人

對23例肌酐清除率在高于100ml/min（腎功能正常）到20ml/min（腎功能顯著異常）的病人在研究顯示，本品的藥代動力學與肌酐清除率無顯著相關性。在嚴重腎功能損害的病人中本品誘導的寡腺苷酸合成酶（OAS）活性較腎功能正常者有明顯減低。但腎功能異常對本品的藥代動力學影響非常小。

單次皮下注射90μg，腎功能異常受試者與健康受試者對本品的耐受性及不良事件的發(fā)生率是相似的，腎功能異常受試者發(fā)生頻率僅輕度增加。研究中出現(xiàn)的不良事件和實驗室檢查異常與使用普通干擾素出現(xiàn)的相似。（見注意事項）。

性別

男性和女性健康受試者單次皮下注射的藥代動力學參數(shù)具有可比性。

老年患者

62歲以上的老年受試者在給予單次皮下注射180μg后對本品的吸收較健康受試者延遲，但仍呈持續(xù)性。兩者達峰時間分別為115小時和82小時；AUC中度增加（分別為1663和1295ng.h/ml）；但峰濃度相似（分別為9.1和10.3ng/ml）。根據(jù)藥物分布、藥效學應答和藥物耐受性特點，老年病人不需要調整劑量。（具體見用法用量章節(jié)）

無肝硬化和伴肝硬化患者

本品在健康受試者中和在慢性丙型肝炎患者中的藥代動力學特點是相似的。代償期肝硬化患者和無肝硬化患者的藥物分布和藥代動力參數(shù)具有可比性。

【適應癥】

用于治療以下慢性丙型肝炎患者：

－無肝硬化病人

－肝硬化代償期病人

【用法用量】

常規(guī)劑量

推薦劑量為180μg每周一次皮下注射使用，共48周。

特殊劑量指導

劑量調整

總則

對于中度和重度不良反應（包括臨床表現(xiàn)和/或實驗室指標異常）的患者應給予調整劑量，初始劑量一般減至135μg，但有些病例需要將劑量減至90μg或45μg。隨著不良反應的減輕，可以考慮逐漸增加或恢復至常規(guī)使用劑量（見警告、注意事項及不反應章節(jié)）。

血液學指標

當中性粒細胞計數(shù)（ANC）小于750個/mm³時，應考慮減量；當中性粒細胞計數(shù)（ANC）小于500個/mm³時，應考慮暫時停藥，直到ANC恢復至大于1000個/mm³時，可再恢復治療。重新治療開始應使用90μg，并應監(jiān)測中性粒細胞計數(shù)。

當血小板計數(shù)小于50,000個/mm³時，應將派羅欣^®劑量減低至90μg；當血小板計數(shù)低于25,000個/mm³時，應考慮停藥。

肝臟功能

慢性丙型肝炎患者，肝功能經常出現(xiàn)波動。與其它α干擾素相同，使用本品治療后，也會發(fā)生ALT升高，包括有病毒應答的患者。當出現(xiàn)ALT的持續(xù)升高時，應考慮將劑量減至90μg。減量后，如ALT仍持續(xù)升高，或發(fā)生膽紅素升高或肝功能失代償時，應考慮停藥。

特殊說明

應用和處置

作為皮下注射藥物，使用前必須肉眼觀察注射劑中有無顆粒和顏色變化。

在家中使用時，應向病人提供可以用來丟棄用過的注射器和針頭的抗穿刺容器；應向病人說明正確處理用過的注射器和針的重要性，絕對不能重復使用針和注射器；整個空容器應依據(jù)醫(yī)生的要求處理。

不相容性

不應將本品與其它產品混合。

特殊人群

腎功能異常

腎功能異常患者無需調整劑量。尚未在血液透析患者中進行過有關的研究（詳見注意事項）。

肝功能異常

根據(jù)藥代動力學、臨床耐受性和安全性資料，Child分類為A級的肝硬化病人無需調整劑量。

尚未在肝功能失代償?shù)幕颊咧羞M行過有關研究（見警告）。

【不良反應】

使用本品時的不良反應與應用其它α-干擾素類似。

臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的不良反應

本品最常見的不良反應的頻率和嚴重性與干擾素α-2a相似。

使用本品180μg治療最常出現(xiàn)的不良反應大多數(shù)屬輕至中度，一般無需調整用藥劑量或停止治療。

在國外臨床試驗中，因不良反應和實驗室檢查異常退出試驗的發(fā)生率，在干擾素α-2a和本品治療組中均為10%。僅有2%的病人由于實驗室指標異常需要中止治療。伴有肝硬化的病人退出試驗的比例與整個治療組的比例相似。

在臨床試驗中，有超過1000例的病人接受了本品的治療。下表顯示了臨床實驗中使用本品的治療。下表顯示了臨床實驗中使用本品180μg治療（n=604）和對照組（n=584）中，發(fā)生率≥10%的不良反應。

	干擾素3MIU N=323		干擾素6/3MIU N=261		本品180μg N=604
	N	（%）	N	（%）	N	（%）
全身
疲勞	147	（46）	152	（58）	309	（51）
寒戰(zhàn)	134	（41）	112	（43）	202	（33）
發(fā)熱	94	（29）	141	（54）	212	（35）
注射部位反應	71	（22）	40	（15）	133	（22）
疼痛	46	（14）	27	（10）	73	（12）
胃腸反應
惡心	101	（31）	80	（31）	148	（25）
腹瀉	44	（14）	48	（18）	103	（17）
腹痛	50	（15）	35	（13）	92	（15）
惡心和嘔吐	19	（6）	25	（10）	33	（5）
代謝和營養(yǎng)
厭食	37	（11）	61	（23）	104	（17）
骨骼肌，結締組織和骨骼
肌痛	115	（36）	108	（41）	218	（36）
關節(jié)痛	87	（27）	82	（31）	162	（27）
背痛	31	（10）	27	（10）	51	（8）
神經系統(tǒng)
頭痛	174	（54）	165	（63）	326	（54）
失眠	78	（24）	57	（22）	119	（20）
頭暈，不包括眩暈	33	（10）	39	（15）	94	（16）
注意力不集中	31	（10）	26	（10）	48	（8）
精神
抑郁	51	（16）	57	（22）	113	（19）
易激惹	67	（21）	29	（11）	87	（14）
皮膚和皮下組織
脫發(fā)	78	（24）	92	（35）	141	（23）
瘙癢癥	20	（6）	24	（9）	68	（11）

使用本品后，不良反應發(fā)生率≥2%，但<10%的有：乏力、嗜睡、胸痛、流感樣癥狀、不適、潮熱、顫抖、記憶力減退、感覺異常、味覺障礙、虛弱、感覺遲鈍、震顫、肌肉痙攣、頸痛、皮炎、多汗、皮疹、皮膚干燥、盜汗、光過敏反應、口干、牙齦出血、口腔潰瘍、焦慮、情緒改變、性欲減退、神經過敏、攻擊意識、體重減輕、咳嗽、呼吸困難、咽痛、鼻咽炎、視覺模糊、眼炎、甲狀腺功能減退、心悸和潮紅。

與其它干擾素相同，發(fā)生在本品臨床試驗期間孤立的不良事件包括：肝功能異常、脂肪肝、膽管炎、心律不齊、行為異常（包括自殺動機、自殺行為）、糖尿病、自身免疫現(xiàn)象、周圍神經疾病、消化性潰瘍、胃腸道出血、可逆的胰腺炎反應（淀粉酶/胰肪酶升高，伴或不伴腹痛）、角膜潰瘍、感染、心內膜炎、肺炎、致死性間質性肺炎、肺栓塞、昏迷、藥物過量。另外，已有使用本品發(fā)生肌炎和腦出血的報告。

實驗室指標

血液學

與其它干擾素相同，血象降低與使用本品180μg治療有關，血象在調整使用劑量后可逐漸提高，停止治療后4-8周內血象可恢復至治療前水平（詳見注意事項、實驗室檢查、用法用量諸章節(jié)）。

血紅蛋白和紅細胞容積

雖然使用本品180μg治療可以引起血紅蛋白和紅細胞容積逐漸降低，但包括伴有肝硬化的患者僅有少于1%的病人因貧血需要調整使用劑量。

血白細胞

使用本品治療可引起白細胞和絕對中性粒細胞計數(shù)減少。大約4%的病人在治療期間出現(xiàn)短暫的中性粒細胞計數(shù)低于500個/mm³。

血小板計數(shù)

本品可引起血小板降低。在臨床試驗中，大約5%的病人在治療期間出現(xiàn)血小板計數(shù)低于50,000個/mm³，其中大部分是伴有肝硬化和參加本試前血小板計數(shù)低于的75,000個/mm³的那些患者。

甲狀腺功能

使用派羅欣^®治療有可能導致有關甲狀腺功能檢查指標的顯著異常并需要藥物干預治療，其發(fā)生機會與其它干擾素相似。

【禁忌】

禁用于已知對α-干擾素、大腸桿菌產物、聚乙烯二醇或本品任何成分過敏的患者；禁用于自身免疫性肝炎患者。

【注意事項】

已有使用α干擾素治療導致自身免疫性疾病加重的報道。對伴有自身免疫性疾病的患者應慎用本品。

與其它干擾素一樣，已觀察到使用本品導致的低血糖癥和高血糖癥。

使用α-干擾素可引起牛皮癬的加重。伴有牛皮癬的患者應慎用，如果使用中出現(xiàn)牛皮癬復發(fā)和惡化征象，應考慮停藥。與其它α-干擾素一樣，已有用藥期間出現(xiàn)肺部癥狀的報道，包括呼吸困難、肺浸潤、肺炎、局限性肺炎包括死亡。如果肺浸潤持續(xù)存在或出現(xiàn)原因不明的肺功能異常，應停用。目前已有個別使用α干擾素導致眼科疾患的報道，包括視網膜出血、盲點、視網膜靜脈或動脈陰塞。任何使用派羅欣^®的患如出現(xiàn)視力下降或視野缺失必須進行眼科檢查。

實驗室檢查

在使用本品治療前，建議所有病人進行血常規(guī)檢查和生化檢查。在開始治療以后，病人應在第2周進行血常規(guī)檢查和在第4周進行生化檢查。治療期間應定期進行上述檢查。

用于臨床研究的病例入選標準可以用來作為判斷病人能否使用本品治療的標準，包括：

※血小板計數(shù)≥90,000個/mm³（伴有肝硬化患者或向肝硬化轉變患者為75,000個/mm³），

※中性粒細胞計數(shù)（ANC）≥1,500個/mm³，

※血肌酐<正常上限的1.5倍，

※TSH和T4在正常范圍內或甲狀腺疾病可以完全控制。

一般在開始使用本品治療的二周內，有可能出現(xiàn)白細胞（WBC）計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)（ANC）減少（見不良反應章節(jié)）。在臨床研究中，WBC和ANC的進行性減少較少見。當ANC減少至低于750個/mm³時，建議減少使用劑量（詳見用法用量章節(jié)）。當ANC減少至低于500個/mm³時，應暫時停藥直至ANC恢復至高于1000個/mm³。在臨床研究中，減量或停藥后，ANC的減少是可逆的。由于使用干擾素導致的流感樣癥狀所伴有的發(fā)熱是非常常見的，但在使用本品治療過程中，應排除其它原因導致的發(fā)熱，尤其是有中性粒細胞減少的病人。

本品有可能導致血小板減少，但在治療結果后的隨訪期內可恢復至治療前水平（見不良反應章節(jié)）。當血小板計數(shù)小于50,000個/mm³時，應減少使用劑量；當血小板計數(shù)小于25,000個/mm³時，應予以停藥（見用法用量章節(jié)）。

目前已有使用干擾素（包括本品）導致的甲狀腺功能異常或以前存在的甲狀腺疾病惡化的報道。對于甲狀腺功能異常不能完全控制的病人應考慮停藥。

甘油三酯

與其它干擾素一樣，在本品治療期間，一些病人出現(xiàn)血清甘油三酯的明顯升高。根據(jù)病人空腹甘油三脂水平，應在調整劑量前，首先采取飲食調節(jié)或降脂治療措施。在停藥后，血清甘油三酯可以很快恢復正常。

警告

本品應在合格的內科醫(yī)生指導下使用。使用本品治療有可能導致不良反應的出現(xiàn)，以至需要藥物減量、臨時停藥或停止治療。

使用干擾素治療，包括使用本品，有可能出現(xiàn)嚴重的精神方面的不良反應。不論以往是否有精神疾病，使用者都有可能出現(xiàn)抑郁、自殺心態(tài)和自殺企圖。有抑郁史的患者應慎用本品。醫(yī)生應對所有出現(xiàn)抑郁征象的患者進行監(jiān)控。在使用本品治療前，醫(yī)生應告知病人有可能出現(xiàn)抑郁現(xiàn)象，病人應隨時向醫(yī)生報告抑郁的征兆或癥狀。如有上述精神癥狀出現(xiàn)、應給予心理治療干預，并根據(jù)情況考慮是否停止治療（見不良反應章節(jié)）。

心血管事件，如高血壓、室上性心律失常、胸痛和心肌梗塞，與干擾素治療有關。因此，既往有心臟疾病的患者應慎用本品。

尚未有肝功能失代償?shù)幕颊咧羞M行本品的療效和安全性的研究。因此，不推薦肝功能失代償?shù)幕颊呤褂谩�對使用本品治療過程中出現(xiàn)肝功能失代償?shù)幕颊撸瑧�給予停藥。與其它干擾素一樣，在使用本品治療過程中也能觀察到ALT升高，包括出現(xiàn)病毒應答的病人。盡管減低本品劑量后，如果ALT仍持續(xù)升高或伴膽紅素升高，應給予停藥（詳見用法用量章節(jié)）。

與其它干擾素一樣，當與其它有骨髓抑制作用的藥物同時使用時，應謹慎。

中性粒細胞計數(shù)<1500個/mm³和血小板計數(shù)<75,000個/mm³或血紅蛋白<10g/dl病人要慎用（參見用法用量章節(jié)）。

使用本品后可能出現(xiàn)過敏樣反應。如果出現(xiàn)過敏樣反應，應停藥，并立即給予適當?shù)闹委煛?

本品不適用于嬰幼兒，因此不能用于此年齡的患者。目前很少有過量使用苯甲醇導致嬰幼兒死亡的報告。有可能導致嬰幼兒中毒和不良反應的苯甲醇的劑量目前尚未確定（參見兒童用藥章節(jié)）。

對駕駛交通工具和操作機器的影響

同于使用本品出現(xiàn)頭暈、意識模糊、嗜睡和疲勞，應注意不要駕駛交通工具和操作機器。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

目前尚未進行本品對生育影響的研究。動物試驗中對雌性猴的研究表明，與其它干擾素相同，在使用聚乙二醇干擾素α-2a后，出現(xiàn)月經周期的延長并伴隨17β-雌二醇和黃體激素峰的減低和延遲。在停藥后，月經周期恢復正常。

目前尚未進行本品對男性生育影響的研究。但是，對雄性恒河猴使用劑量高達25╳106單位/公斤體重/天、用藥時間長達5個月的干擾素α-2a時，其生育能力未受影響。

目前尚未進行本品致畸作用的研究。使用干擾素α-2a可導致恒河猴的流產可能性顯著升高。在足月分娩的后代中未見致畸作用。但是，與其它α干擾素相同，建議在使用本品治療期間育齡婦女應采取有效避孕措施。

目前尚無本品在妊娠期的安全性資料。只有經綜合判斷認為使用本品的可能益處大于可能對胎兒產生的危險時，才可以在妊娠期間使用。

目前尚不清楚本品及其組成成分是否經人乳排泌。但鑒于許多藥物可以在人乳中排泌，因此哺乳期婦女應慎用。對哺乳期嬰兒的影響尚未進行研究。

【兒童用藥】

尚無18歲以下病人用藥安全性和療效的資料。另外因為本品注射溶液中含苯甲醇，所以不能用于新生兒和嬰幼兒（見注意事項）。

【老年患者用藥】

根據(jù)藥代動力學、藥效學和臨床耐受性及安全性資料，老年病人無需調整劑量。

【藥物相互作用】

在正在進行的本品與利巴韋林聯(lián)合應用的臨床試驗中，尚未發(fā)現(xiàn)兩者藥代動力學有交叉反應。

α-干擾素可以通過降低肝微粒體細胞色素P450酶的活性而影響機體的氧化代謝過程。但是，在健康男性中皮下注射派羅欣^®180μg每周1次共4周后，未顯示對美芬妥英、氨苯砜、異喹胍和甲磺丁脲等藥物的藥代動力學有影響。本品對細胸包素P450 3A4、2C9、2C19和2D6等同功酶的體內代謝活性也沒有影響。

在同一研究中，發(fā)現(xiàn)茶堿的AUC（表示細胞色素P450 1A2活性的指標）出現(xiàn)了25%的升高。本品可中度抑制細胞色素P450 1A2活性。如果同時使用本品和茶堿，應監(jiān)測茶堿血清濃度并適當調整茶堿用量。

【藥物過量】

已有連續(xù)每天給藥的報告，最少為連續(xù)2天每日注射本品一次（而不是間隔一周注射），最大為連續(xù)一周每天注射、總劑量達1260μg/周。這些病人未出現(xiàn)特殊的、嚴重的、或與治療相關的不良事件。已分別進行了使用450μg/周和630μg/周治療腎細胞癌和慢性粒細胞白血病的臨床試驗。與劑量相關的毒性反應包括疲勞、轉氨酶升高和中性粒細胞減少。

【規(guī)格】

180μg/ml/瓶

【價格】

￥2700元/瓶

【貯藏】

避光，貯存于2～8℃的冰箱內，請勿冷凍或搖晃。藥品應存放于小孩接觸不到處。

【包裝】

瓶裝，1瓶或4瓶/盒

【有效期】

2年

【進口藥品注冊證號】

H20030011

【生產企業(yè)】

公司名稱：Roche Pharma (Schweiz) Ltd.
地　　址：Schoenmattstrasse 2,4153 Reinach Switzerland
生 產 廠：F.Hoffmann-La Roche Ltd
地　　址：Grenzacherstrasse 124,4070 Basel, Switzerland

版　　本：2002年2月
派羅欣^®Pegasys^®為瑞士巴塞爾豪夫邁·羅氏有限公司的注冊商標